澳门新葡新京赌城免费试玩Nature子刊:阻止细胞癌变的lncRNA

两个新发现的lncRNA分子在共表达网络中发挥协同调控作用,系统揭示了长链非编码RNA顺式调控基因组上邻近基因的表达,揭示了一种阻止细胞癌变的非编码RNA

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越来越多的证据表明,一系列重大疾病的发生发展与生命体中存在的暗物质非编码RNA的调控失衡有关联。哈尔滨医科大学附属第一医院妇科主任张广美教授团队研究发现,长链非编码RNA在卵巢癌的发病进程中扮演主流角色,并揭示了其在卵巢癌诊断、治疗、预后标志物识别等中的重要功能。相关论文发表于英国《自然》出版集团旗下《科学报道》上。

沈晓骅课题组在《细胞干细胞》发表论文

Nature子刊:阻止细胞癌变的lncRNA
人类基因组只有2%编码蛋白质,其余98%都是非编码的“垃圾DNA”。近年来人们发现,许多非编码DNA实际上会转录成RNA,不过这些非编码RNA是否具有功能还存在争议。

科学家发现,lncRNA虽不能编码蛋白质,但其能在基因组转录后水平调控重要的癌症生物学通路,从而在癌症的发生、发展、转移等过程中,发挥关键的生物学作用。最新研究表明,lncRNA可能具有调节癌基因、抑癌基因或其自身具有癌基因和抑癌基因的功能,并参与多种信号传导途径的调控。然而,人类卵巢癌中lncRNA对风险基因的调控奥秘,却一直未被科研人员解析和破译。

澳门新葡新京赌城免费试玩,揭示反义长链非编码RNA顺式调控基因转录的新模式


  清华新闻网3月18日电
3月17日,清华大学医学院沈晓骅课题组在《细胞干细胞》在线发表了题为《反义长链非编码RNA调控基因表达和多能干细胞分化》的研究论文,系统揭示了长链非编码RNA顺式调控基因组上邻近基因的表达,以及它们在干细胞分化和发育中的作用。

  多细胞生物拥有不同大小的基因组,比如人的基因组比秀丽线虫的大30倍,它们却拥有相似数目的蛋白编码基因。蛋白分子一直被认为是生命活动的载体和执行者。近年来随着高通量DNA测序技术的发展,研究表明80%的人类基因组序列虽然能够转录表达并产生RNA
,却不能编码和翻译成蛋白。由此产生了大量的长链非编码RNA,其基因数量和蛋白编码基因相当。目前人们对它们的了解还非常有限,lncRNA被认为是生物学中的暗物质。探索lncRNA的功能和生物学意义,对于人们认识非编码基因组、生物体的多样性和进化具有重要意义。LncRNA的功能分类及预测,是新兴的非编码RNA领域一直追寻和探索的重要问题。

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图 1.反义长链非编码RNA与基因转录调控和生物体发育紧密相连。

A)反义长链非编码RNA通过调控邻近蛋白编码基因的转录来参与与该蛋白相关的生物学过程。

B)LncRNA Evx1as顺式调节EVX1表达的模式图。Evx1as
RNA结合在自身转录区域,招募转录激活辅助因子Mediator,促进增强子。同时,也是F1000Prime推荐的对本领域产生重大影响的论文。

  2016年发表的这篇论文从一个更高的层面上揭示了,lncRNAs顺式调控邻近蛋白编码基因是一种广泛存在的基因表达调控的新模式。早期研究发现,一些组织特异性表达的lncRNA会与基因组上邻近的蛋白编码基因在时间和空间上共同表达;但是,这种共表达的功能、机制和意义尚不清楚。

  沈晓骅课题组发现lncRNA在基因组上的分布不是随机的,并根据它们在基因组上与邻近蛋白编码基因的位置关系进行了分类。其中,反义长链非编码RNA与邻近蛋白基因在基因组上以头对头的方式反向排列和转录。它们占人和鼠lncRNA总数的20%,更倾向于分布在编码转录因子和发育调控基因的附近,在进化上它们比远离蛋白编码基因的lncRNAs更为古老。令人惊叹的是,沉默75%的随机挑选的反义长链非编码RNA,均导致了邻近蛋白基因的表达下降。该课题组以lncRNAEvx1as为例深入解析了反义长链非编码RNA作用的分子机制。Evx1as
RNA原位结合在自身转录的DNA区域,招募转录激活辅助因子Mediator,促进一个激活状态的染色质表观修饰和高级结构的形成,为EVX1的快速激活提供一个“时机之窗”去整合各种信号,从而正向调控EVX1的基因转录。干扰lncRNAEvx1as的表达,严重阻碍了多能干细胞的分化。

  因此,反义长链非编码RNA,至少其中相当多的一部分,能够顺式调节邻近蛋白编码基因的转录,精密控制这些发育多样性基因位点的时空表达,并参与到与之相关的发育和其它生物学过程。重要的是,基于以上顺式调控规律,人们可以根据邻近已知蛋白编码基因的功能,预测出大量未经鉴定的非编码lncRNA的功能。这种功能上的预测,将帮助科研人员更好地设计实验和研究未知lncRNA,对全面认识非编码基因组的功能、基因表达调控和生物体发育具有重要意义。

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  沈晓骅博士为本文通讯作者,第一作者是PTN-BBS联合培养项目的清华大学博士研究生罗赛。本文中lncRNA分类和生物信息分析由CLS项目的清华大学博士研究生卢金龙完成,lncRNA的进化分析由中科院动物研究所张勇实验室完成。另外,本课题的完成离不开沈晓骅实验室全体成员的参与和支持,同时也得到了清华大学医学院、生命学院和北京大学生命学院多位学者的建议和帮助。本研究项目受到清华-北大生命联合中心、国家973计划和国家自然科学基金委的资助。

  论文链接:

供稿:医学院 编辑:襄桦

巴斯大学和剑桥大学的研究团队在二月二日的NatureCommunications杂志上发表文章,揭示了一种阻止细胞癌变的非编码RNA。他们希望这一发现可以帮助人们开发新的癌症疗法。

张广美团队利用高通量RNA测序技术数据及功能基因组学数据资源,在人类全基因组范围系统分析了lncRNA-mRNA共表达模式,并构建了399个卵巢癌临床样本的lncRNA-mRNA共表达调控网络,展开了基于生物分子调控网络的模块化分析及预后风险分析。在数以万计的lncRNA分子中,张广美团队成功识别和捕捉到了参与卵巢癌中免疫应答机制的风险lncRNA,并解释了其在卵巢癌恶化过程中的抑癌机制。研究显示,两个新发现的lncRNA分子在共表达网络中发挥协同调控作用,其所参与的lncRNA-mRNA共表达模块与卵巢癌预后相关,该模块分子表达谱可显著地将卵巢癌临床样本高生存率与低生存率区分开来。

“当细胞生长的控制开关卡在‘开’的位置上,就会引发癌症。随着肿瘤的生长癌细胞开始向外扩散,它们改变自己的形态并通过血流迁移到机体的其他部位。癌细胞的这种转移过程受到基因网络的调控,”这项研究的领导者,巴斯大学的DrAdeleMurrell说。“我们发现,GNG12-AS1可以防止生长开关被卡住,抑制癌细胞的转移。这个非编码RNA所在的基因组区域往往在乳腺癌中受到破坏,这种控制的解除会促使癌细胞扩散。”

研究表明,早期卵巢癌患者的5年生存率可达80%~90%,而晚期病人的5年生存率仅为30%,卵巢癌的早期诊治非常关键。在上述研究中,张广美团队通过整合lncRNA、mRNA高通量表达谱,挖掘lncRNA-mRNA共表达网络调控模式,为卵巢癌的早诊早治提供了新靶点,同时揭示了一些lncRNA对卵巢癌患者预后产生的影响。这些研究为进一步剖析非编码RNA在多种恶性肿瘤中的调控机制提供了可靠的理论依据和数据支持,也为恶性肿瘤的早期基因诊断和靶向性治疗带来了新希望。

进一步研究表明,这个非编码RNA通过两个机制维持细胞的健康:调控涉及细胞复制的DIRAS3基因;抑制细胞变形和转移的基因网络。研究人员希望他们的工作可以帮助人们进一步理解非编码RNA的功能,开发能够治疗癌症的基因疗法。

神秘的长非编码RNA受到了科学家们的广泛关注,它们的存在是否有意义一直是相关领域的热点话题。长非编码RNA是长达两百个核苷酸以上的RNA链,此前有研究指出lncRNA与发育、癌症、疼痛和炎症有关。但也有不少人认为,它们只是基因组中的垃圾,是基因转录产生的欺骗性副产物。(更多信息请参见:Science:lncRNA究竟是大咖还是小角色?)

许多研究者致力于在基因组中寻找与癌症有关的遗传学改变,不过这类研究大多关注基因组的编码区域。但这一区域只占到人类DNA的一小部分,应该还有大量癌症相关突变发生在非编码DNA上。2014年09月夕法尼亚大学的研究人员在CancerCell杂志上发表文章,揭示了一个与卵巢癌有关的非编码RNA。他们在卵巢癌、乳腺癌等12种癌症中,建立了将近14,000个长非编码RNA的DNA拷贝数图谱。研究显示,1号染色体上的FAL1(focallyamplifiedlncRNA)就是一个RNA癌基因。(更多信息请参见:CancerCell:隐藏在“垃圾DNA”中的癌基因)

GAS5是一段基因间的长非编码RNA,它来自于非编码的“垃圾DNA”,但绝不是可有可无的东西。当细胞遭受压力时,这种RNA会累积起来占领类固醇激素受体,阻止它们与DNA结合并开关基因。2014年11月NatureCommunications杂志上发表的一项研究,揭示了Gas5RNA占据DNA结合位点的具体机制。