10个月出仓100例,中国最大儿童造血干细胞移植中心交出周年成绩单

目前采用这项技术治疗的30余例患儿均未出现明显排异反应,由南方春富血液病研究院发起的,该技术将为需要进行造血干细胞移植但又找不到全相合配型的患者

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对于白血病有一种说法:得了白血病,不移植是要死,移植之后是生不如死。这从一定程度上反映了白血病治疗过程中,成功进行骨髓移植之后,排异反应依然是很大一道坎儿。日前,记者从首儿所获悉,通过一年的临床实践,首儿所血液科成功引进了国外先进技术并加以创新,目前采用这项技术治疗的30余例患儿均未出现明显排异反应,这为广大患儿带来有尊严、有质量地生活的希望。

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前不久,北京大学血液病研究所所长、北京大学人民医院血液科主任黄晓军,正是凭借他领衔的课题组针对白血病治疗所提出的“北京方案”,第二次登上了国家科学技术奖励大会的领奖台。

排异可降低生存质量

7月27日-28日,由南方春富血液病研究院发起的“高博医学论坛-南方春富血液移植国际论坛”在东莞台心医院召开。上百名全国乃至全球权威血液与移植领域专家齐聚莞城,在进行学术交流的同时,也回顾与见证了南方春富血液病研究院成立一年来所取得的成绩。

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首儿所血液内科主任师晓东介绍,过去在为患儿进行骨髓移植后,最担心的就是出现排异反应。急性排斥反应可能导致整个移植功亏一篑,慢性排斥反应过程缓慢,表现为不同的症状。比如,肺部慢排的孩子可能会憋死;皮肤排异的孩子皮肤都是花的,甚至出现白毛女的情况;还有的孩子表现为肌肉僵硬,特别消瘦,眼睛干涩,影响食欲总之严重影响患儿的生存、生活质量。

10个月出仓100例

黄晓军在出诊。资料图片

排异威胁着孩子的生活和生命,而抗排异的药本身副作用也很大。师晓东介绍,有的孩子就是因为这些药物的使用导致TA-TMA,肝肾功能受损,高血压惊厥和感染率升高,甚至复发,最终遗憾离世。

“百天移植相关死亡率”为0

治疗白血病,造血干细胞移植是有效治愈方式之一,但按传统理论,“人类白细胞抗原全合同胞始终作为首选供者”,骨髓移植需要供者和接受者的人类白细胞抗原一致,否则极易发生严重排异反应,但寻找移植配型犹如大海捞针,骨髓供体来源不足成为世界性难题。

我们一直在思考在早期控制排异。为了攻克排异难关,师晓东带领首儿所血液科刻苦学习国外先进技术,引进了后置环磷酰胺,并结合多年的临床经验,在治疗过程中创新采用个性化治疗方案。据介绍,这项技术从去年8月开始应用于首儿所临床,至今整整一年时间,目前采用这项技术治疗的患儿已达30多例,均未出现明显排异反应。

“生命高于一切”,春富研究院是我国最大的儿童造血干细胞移植中心

黄晓军则提出,“骨髓移植不用再全相合配型”,解决供者来源问题,单倍型是最好方案。单倍型移植即在父母与子女之间、堂表亲之间的移植,只要求人类白细胞抗原配型部分相合,该技术将为需要进行造血干细胞移植但又找不到全相合配型的患者,提供了更多救治机会。这一技术方案被国际同行称为“北京方案”。

师晓东介绍,环磷酰胺是一种化疗药物,后置环磷酰胺是指用药顺序后置。引起排异的原因,其实是人体的T淋巴细胞被激活同时增殖。这些被激活的细胞会向患者发起攻击,产生GVHD。而后置环磷酰胺正好可以把增殖活化了的T淋巴细胞灭活掉,从而避免排异症状。

2018年7月29日,南方春富血液病研究院正式创立,著名的儿童血液病专家李春富教授退休后在这里再启航,专注儿童血液病研究和诊疗,至今刚满一年。

黄晓军带领团队从十几年前就开始在半相合配型移植领域进行研究。骨髓干细胞中的T细胞,是难以跨越的障碍。T细胞具有很强的攻击性,既会攻击患者体内的正常细胞,导致抗宿主病,也能杀死肿瘤细胞,成为患者重建免疫的支点。能“镇得住”T细胞的,是一种叫做粒细胞集落刺激因子的药物。它能将骨髓里的造血干细胞赶到外周血中,让T细胞变“乖”,再加上一种短暂抑制T细胞功能的药物抗胸腺球蛋白药,形成了“北京方案”的雏形。2014年,凭借这一方案,黄晓军临床实现了抗白血病作用与移植物抗宿主病分离,提高了造血干细胞移植的安全性和有效性,第一次登上了国家科学技术奖的领奖台。

师晓东说,这种技术国外已有成熟的研究和应用。在引进的过程中,首儿所结合自身经验予以创新性应用,实践证明患儿的急性排异大大下降,这项技术的应用并未影响骨髓植入,也没有影响患儿免疫的重建,使感染的机会大大下降。

这一年时间里,李春富教授带领年轻的团队做了大量的临床工作,截至2019年6月30日,研究院总收治患者1000余人次,造血干细胞移植总例数131例,其中,79例为半相合移植。

如今,“北京方案”治疗急性白血病和重型再生障碍性贫血患者的总体生存率达75%—89%,取得与同胞全合移植一致的疗效,使单倍型相合供者可以替代全合同胞供者,“实现人人都有造血干细胞移植供者”。目前,由黄晓军领衔的北京大学人民医院血液科,已成为全球最大的单倍体移植中心,也是患者移植生存率最高的移植中心。“北京方案”推广至全国92家移植中心及法国、意大利等10余家海外中心。

治疗费用将大大降低

出仓患儿家长与李春富教授合影

但是,单倍型移植的广泛应用带来新问题:谁是最好的造血干细胞移植供者?单倍型移植是否能作为首选而不仅是人类白细胞抗原同胞全合移植的后备补充?

随之带来的另一个好消息是,原来由于担心排异问题,对于骨髓提供者的要求很严格。技术引进后,由于抑制了排异,供者的范围大大扩大了。爸爸妈妈、兄弟姐妹,甚至舅舅叔叔都有可能为孩子提供骨髓;而且配型不一定要全相合,半相合就可以了。因为这项技术,现在甚至可以优选供者。比如说可以挑选年轻、健康男性的干细胞。所以今后选择供者就像去了一个餐厅,可以点菜。如果时间快就选快餐,不着急就选更精致的菜。师晓东说,由此根据病情个体化为孩子选择骨髓提供者。

从2018年9月20日第一例患者走出移植仓,到2019年7月19日,第100例移植患者的成功出仓,标志着春富研究院提前完成百例造血干细胞移植目标。

黄晓军课题组进行了对比研究,一类是北京大学人民医院等514例人类白细胞抗原同胞全合移植,一类是685例“北京方案”单倍型移植病例,两种类型3年无病生存率分别为74%和75%;供者则优选年轻、男性、ABO血型相合的对象。

同时,治疗费用也大大降低。师晓东介绍,原来患儿一旦排异,用上排异药物,钱就花海了,动辄上百万元,给患儿家庭带来了沉重负担。有的孩子甚至因经济原因止步治疗。首儿所第一例采用这种技术的孩子是个粘多糖病患者,仅花费20余万元便痊愈了。

更加值得骄傲的是,在春富研究院,异基因造血干细胞移植“100天移植相关死亡率”为零。100天移植相关死亡率,指的是移植术后100天内非复发死亡患者数占同期异基因造血干细胞移植患者总数的比例,国际上一般在5%~10%。

“临床研究发现,单倍型移植与经典同胞全合移植疗效一致,移植模式不是影响患者生存的主要因素。对于患者来说,人人都有供者的时代真正来临。”黄晓军说,最新研究预期,骨髓移植将进入一个根据患者具体病情,分层乃至个性化供者选择的“精准”时代。

据介绍,随着首儿所移植仓的扩建,血液科造血干细胞移植数目显著增加,已在白血病、再生障碍性贫血、先天性免疫缺陷病、先天性粒细胞缺乏、遗传代谢病如粘多糖等疾病移植方面,积累了丰富的临床经验,后置环磷酰胺技术的应用有效提高了造血干细胞移植的成功率。

为了进一步满足患者的需求,2019年5月,研究院新增了18个移植仓。至今,春富研究院已经建成并投入使用36间百级层流移植仓,150张病床,成为中国最大的儿童造血干细胞移植中心。

“我的近期目标是做更好的移植,但真正的梦想是消灭骨髓移植。”黄晓军说。

师晓东指出,若想解决排异问题,国外还有一项先进技术分选后再移植。所谓分选是指骨髓在移植时,通过分选,把有用的细胞给患儿输入进去,把起到捣乱作用的细胞排掉。因为政策原因,目前尚未引进。

效率与质量,医疗服务的两大根基,在这里获得完美呈现。李春富教授团队在新的起点再次获得了患者的信任。据了解,目前在春富研究院排队等待造血干细胞移植的地贫患儿即有上千人。

师晓东说,一旦有了这项技术,甚至有的抗排异药都可以不用,或达到稳定状态后就能尽快停药,以此避免抗排异药物引起的并发症。这项技术能够降低复发、感染、并发症和费用,提高整体的治愈率。目前,该技术欧美已经开展,新加坡以及我国台湾地区也已开始使用。这是未来的一个趋势和方向,呼吁国家批准尽快引进。

除了重症地贫,儿童急性白血病尤其是幼年型粒单核细胞白血病的造血干细胞移植也是春富研究院的特色。

也曾因胆小被鲜血吓跑

李春富教授表示,儿童急性白血病的预后比成人好,如儿童急性淋巴细胞白血病,绝大多数通过化疗即可获得良好的治愈率。但对于急性髓系白血病等患儿,造血干细胞移植是更好的选择。目前,随着技术和管理办法的不断改进以及抗感染和抗移植物宿主病新药的出现,造血干细胞移植的疗效进一步提高,并发症和移植相关死亡率已大大降低。而半相合和互补移植技术的发展,也让供者不再成为问题。

栗色染发、玫红色口红、少女粉的指甲油,连脖子上挂的听诊器都是粉的起码从外貌装扮来说,师晓东不是一个典型性的医生。可一讲起学术,滴水不漏、严谨异常,却让人感受到她的医生本色。在旁人眼中,她就是这么特立独行:潮并学术着。

“以‘白血病之王’——
幼年型粒单核细胞白血病为例,在2014年之前,可以说就没有治好过。”李春富教授介绍,但在2014年其和团队改进方法之后,JMML的4年生存率可高达89%。这一数据也刷新了国际记录,此前,国际最高报道为55%。

师晓东之于儿科并非自主选择。如今看起来甚至有几分随意性。小时候家里有个邻居阿姨是个儿科医生,给她看过病,更重要的是整天乐呵呵的。师晓东的爸爸就因为这份快乐,在志愿填报的时候,替她做了决定:学儿科。

百名国内外专家齐聚莞城

但刚开始,她并没有体会到这份快乐。

共议儿童血液病最新研究进展

胆小没办法完成解剖课的学习,想想那骨头就恶心。实习的时候到了妇产科,孩子生出来看到鲜红的血液直接把她吓跑了那时候不会学习,觉得学不会,但因为好强,出自本能,决定必须学好。因为这份好胜心,师晓东后来老拔尖了。带着优等生的光环,她没有选择毕业工作,而是直接读研。硕士毕业的时候,全国儿科学术会议在西安市召开。哇,儿科医生也可以这么帅吗?犯花痴的师晓东站在台下,望着台上北京来的又高又帅的学术前辈。也正是在那次会议上,她第一次作为儿科医生年轻代表发言。别人都是北京来的,她也一点不打怵。发言就发言。她心里琢磨:我也要去北京。

在研究院成立周年之际,“高博医学论坛-南方春富血液移植国际论坛”同期召开。

于是,师晓东考上了北京医科大学的博士。但一到北京,各种压力扑面而来,周围人才济济,她甚至跟家里商量退学了。但一想到退回去还要重新找工作,在家待了半年,她又硬着头皮二次进京。

高博医学论坛-南方春富血液移植国际论坛汇聚国内外上百名血液专家

这次她发狠了。不会就抓着老师问,还考虑什么自尊心?被骂也接着问。顾不得胆小了,骑着自行车跑到别的医院,取走人家胸外科手术后没用的肋骨,回去挤出骨髓和自己亲手取出来的脐带血对应做实验。那肋骨放在消了毒的饭盒里,师晓东至今记得自己当时克服了多大的心理障碍。

论坛邀请到来自荷兰乌得勒支大学医学中心、美国MD安德森儿童骨髓移植中心、美国希望之城儿童骨髓移植中心、新加坡KK妇女儿童医院等众多知名科学家分享最新国际研究进展,更吸引了海内外100余名专家共享学术盛宴。

那段时间她处于疯狂的学习阶段。白天做实验,清早起来写论文。386的电脑崩了,干脆手写。当她在显微镜下看到细胞被激活之后长了腿儿,有了杀伤作用,围绕在癌细胞的周围时,彻底被震撼了。我看到了什么?太有意思了!原来科研的魅力这么大啊!

本次会议聚焦儿童血液病的诊断、治疗及造血干细胞移植,会议内容涵盖血液疾病的造血干细胞移植及相关并发症管理、免疫治疗、靶向治疗、移植物抗宿主病管理等临床与科研关注的焦点话题,为全球血液届同仁搭建国际学术交流和沟通的平台,并推动儿童血液移植及相关领域的学术进展。

永远对新事物保有好奇

据了解,李春富教授及其团队的研究成果也多次登上国际舞台。

受到学术震颤的师晓东自此一头扎进科研里,完成关于干细胞的博士论文课题,并在毕业时立下宏愿:未来就做骨髓移植,把白血病人治好。

ASH与EHA是全球血液病领域规模最大最权威的两大学术盛会。今年6月13日,第24届欧洲血液病学会年会第一天,李春富教授领衔的研究报告题为《环磷酰胺后续白消安,固定细胞剂量和多药物方案改善了重型地中海贫血患者变更供者移植的效果》获得众多国际专家的关注和讨论,这是李教授第四次站上国际学术舞台。

取得博士学位后,师晓东被首都儿研所引进。其随后申报的北京市科技新星项目:儿童骨髓移植科研课题获批。没有病房,盖;不会技术,学;没有团队,带。就连病房家具颜色的选择都由她亲力亲为。从自体骨髓移植直接到半相合骨髓移植,再到各种先进技术的引进,一路走到今天。

2016年至2018年,李春富教授连续三年被ASH邀请做主题发言,2019年又在欧洲登上EHA讲台,他是中国儿科血液病医生中,到目前为止唯一4次在国际顶级学术会议上口头报告的医生。

这是一个小兔子吗?采访间,师晓东突然跳频道,指着女记者背包上的一个玩偶问,令人猝不及防。真可爱。她说。

其团队彭智勇医生在第15次全国血液学术会议进行的《地西他滨联合造血干细胞移植治疗28例JMML患儿临床分析》主题发言,给行业带来了新的治疗思路。

一边是时尚达人,一边是学术先锋,她的学生胡涛一语道破此中联系:她对新事物永远保有好奇心和探索的兴趣。她的时尚不仅体现在对生活品质的追求上,也体现在对学术的追求中。

团队廖建云医生于2018年在第60届美国血液学(ASH)学术会议上以学术壁报的形式进行了《30例重型β地中海贫血患者淋巴细胞输入预防晚期移植后排异反应》成果展现,更于2019年在第24届欧洲血液学年会上再次凭借《造血干细胞移植后免疫性溶血病的研究》获选壁报展示。

在她就任血液内科主任以来,带领着血液科紧跟血液专业临床及科研的前沿,不断尝试新技术、不断进步。一项项新技术从无到有,比如再生障碍性贫血的免疫抑制治疗技术,血细胞单采技术、血浆置换技术的开展、罕见病及先天免疫缺陷病的造血干细胞移植治疗

李春富教授表示,未来,研究院将在更多疾病领域,更广治疗方法上加大探索,将打造真正的全国乃至全球最好的儿童造血干细胞移植中心。“只有对患者忠诚,才能换来忠诚的患者!”

2007年师晓东到美国得克萨斯州立儿童医院进修。在那里,师晓东第一次感受到我国小儿血液肿瘤诊疗与发达国家的巨大差距,发展中国家儿童血液肿瘤长期存活的患者只有20%,而发达国家已达到80%以上。

急性白血病地中海贫血环磷酰胺

巨大的差距让师晓东倍感揪心,但也成为她不断前进的动力。她是唯一一名受邀在世界卫生组织儿童白血病研究项目作专题报道的国内专家;是第一个走入美国小儿血液肿痛(ASPHO)年会会场的中国人,也是唯一拿到CURE基金小儿血液培训证书的中国主任医师。

常见症状:牙龈出血 视网膜出血

通过对学术前沿的追逐,师晓东为首儿所血液科团队搭起了一座与国际接轨的桥梁。

并发症状:肺炎 高尿酸血症

想让患儿如常人般长大

相关检查:血小板计数 血红蛋白

这个孩子快要出仓了,他特爱笑!在首儿所的骨髓移植病房,师晓东一路走过,熟悉每个孩子的状况。两三岁的孩子甚至会跟她挥挥小手。

推荐用药:硫唑嘌呤片

血液内科的骨干曹静,第一次见到师晓东,还是在11年前。那时候,正好赶上第一例自体干细胞移植的病人。她见证了师主任每天去看这个患儿,每天和家长沟通交流孩子的病情。当然,这些对于一个医生来说,没有什么值得夸耀的。可是让我觉得不可思议的是,师主任会去帮这个孩子联系免费的化疗药物,联系基金赞助,这是我从来没有想到过的。曹静说,在她的印象里,大夫能够管看病就已经尽到责任了,为什么还要去管这些杂事。后来她没忍住问了,师晓东说:家长信任我们,让我们给孩子做移植,我们能帮的就要多帮一些!话很质朴,但这么多年师晓东一直坚持为家庭困难的患儿四处张罗资金。

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参加卫生局相关会议,师晓东首先呼吁了儿童医保应覆盖白血病。目前白血病是儿童医保中的特殊病种,报销比例较其他疾病更高,曹静认为,这与师晓东的呼吁是分不开的。同时,师主任在治疗病人的同时,一直在找各种渠道,呼吁慈善基金会、媒体帮助这些白血病患儿。其中包括红十字会、成龙基金、李连杰壹基金等慈善基金及相关慈善团体。

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师晓东说,没当妈体会不到儿科的精髓。正是对于孩子的喜爱,迫使她在跟死神争分夺秒,把那些可爱的孩子留下来,而且不仅仅是活着,是让他们像正常人一样,长大成人,结婚生子。

症状体征 用药治疗 饮食保健 病理病因 检查鉴别 并发病症 预防护理

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