糖尿病研究重大突破!青蒿素可让α细胞产生胰岛素

我们的合作者PatrickCollombat团队之前的研究已证实对Arx进行基因敲除会导致细胞转化为细胞,Cell曾发表的重磅成果——青蒿素治疗糖尿病或许

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一种简单而又优雅的策略有望治疗1型糖尿病:在病人体内,利用新产生的分泌胰岛素的细胞替换受到破坏的细胞。多年来,为了诱导这种转化,全世界的科学家们已利用干细胞或成体细胞尝试过多种方法。他们的努力已导致人们对参与细胞发育的分子机制有了基本了解,然而能够成功实现这一点的化合物是缺乏的。

Cell曾发表的重磅成果——青蒿素治疗糖尿病或许 “只是场误会” !
11月2日,一篇最新发表在Cell Metabolism上的论文几乎 “驳斥了”这一结论。

奥地利科学院CeMM分子医学研究中心小组领导者StefanKubicek及其团队最终取得领先:在他们最新的发表在Cell期刊上的一项研究中,他们证实青蒿素可促进这种转化。利用一种经过特殊设计的全自动化测试方法,他们测试了一个代表性的药物文库对体外培养的细胞的影响,结果发现这种抗疟疾药物能够达到要求。StefanKubicek解释道,通过我们的研究,我们能够证实青蒿素改变产生胰高血糖素的细胞的表观遗传程序,并且诱导它们的生化功能发生深刻的变化。

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在胰腺的胰岛中,细胞和细胞与至少三种其他的高度特化的细胞类型一起形成,其中胰岛是体内调节血糖的控制中心。作为细胞产生的激素,胰岛素指示降低血糖,而细胞产生的胰高血糖素具有相反的影响。但是这些细胞是灵活的:之前的研究已表明在发生极大的细胞损失后,细胞能够补充产生胰岛素的细胞。表观遗传主调节因子Arx被鉴定为在这种转化过程中发挥着关键性作用的分子。

1新惊喜!青蒿素或可治疗糖尿病

StefanKubicek说,Arx调节着很多在细胞的功能性中发挥着至关重要作用的基因。我们的合作者PatrickCollombat团队之前的研究已证实对Arx进行基因敲除会导致细胞转化为细胞。然而,这种效应仅在活的模式生物中观察到—完全不清楚的是,来自周围的细胞或者甚至远处的器官的额外因子是否也发挥作用。为了排除这些因子,Kubicek团队与来自诺和诺德公司的JacobHecksherSorensen团队合作设计特殊的细胞系和细胞系以便在与它们的环境相隔离的情形下分析它们。他们证实Arx缺失足以改变细胞身份,而并不依赖于体内的影响。

2016年12月,Cell曾发表过一篇糖尿病重磅成果:“诺奖得主”青蒿素能够实现α细胞向β细胞的转变,为糖尿病治疗带来了新的惊喜。由于这是首次证实,现有的药物就能实现两类细胞之间的转换,因此,引发了学界的广泛关注。

利用这些细胞系,研究人员如今能够测试他们的化合物文库,结果发现青蒿素发挥着与Arx缺失相同的效果。通过与ChristophBock、GiulioSuperti-Furga和TiborHarkany等人密切合作,他们揭示出青蒿素重塑细胞的分子作用机制:这种化合物结合到一种被称作桥尾蛋白的蛋白上,其中桥尾蛋白会激活GABA受体。随后,一系列生化反应变化导致胰岛素产生。Patrick

业内熟知,胰岛素的绝对和相对缺乏,以及胰高血糖素信号通路的过度活化,是导致糖尿病的两个主要原因。由胰岛β细胞产生的胰岛素促进血糖的吸收,从而降低血糖浓度;而由胰岛α细胞产生的胰高血糖素通过肝脏进行内源血糖的合成,升高血糖。

Collombat的另一项发表在同期Cell期刊上的研究证实在模式小鼠体内,注射GABA也导致细胞转化为细胞,这提示着这两种物质靶向相同的机制。

用能够分泌胰岛素的新细胞取代患者体内被破坏的β细胞是有望治愈1型糖尿病一种策略。多年来,为了实现这一点,全球各国的研究人员利用干细胞或成熟细胞尝试了多种方法。

除了这些细胞系实验之外,这种抗疟疾药物的效果也在模式生物中得到证实:StefanKubicek团队和他们的合作者观察到在糖尿病模式斑马鱼、小鼠和大鼠体内,一旦注入青蒿素,就会增加细胞数量和改善血糖稳态平衡。鉴于青蒿素在斑马鱼、啮齿类动物和人类中的分子靶标是非常类似的,对细胞的影响也将在人体中发生的机会是较高的。StefanKubicek说,明显地,青蒿素的长期影响还需进行测试。特别地,人细胞的再生能力迄今为止仍是未知的。再者,这些新的细胞必须受到免疫系统的保护。但是我们相信针对青蒿素和它们的作用机制的发现能够成为一种全新的1型糖尿病疗法的基础。

有研究发现,当β细胞极度缺失时,α细胞能够补充胰岛素产生细胞。在这一转换过程中,表观遗传调控分子Arx被鉴定为关键分子。这一结论在去年12月发表的Cell论文也得到了验证。

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论文的通讯作者Stefan
Kubicek说:“Arx参与调节了对α细胞功能至关重要的许多基因。先前有研究表明,敲除Arx会导致α细胞转化为β细胞。然而,当时,科学家们只是在活体模式生物中观察到了这一效果,是否其它因素也影响了α细胞向β细胞的转化完全是未知的。”

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为了排除这些因素,Kubicek等设计了特殊的α和β细胞系,从所处环境中分离出它们后进行分析。研究证实,Arx缺失足以赋予α细胞新“身份”,并不依赖于整个机体的影响。

也正是借助这些特殊的细胞系,研究人员通过测试化合物库发现,青蒿素与Arx缺失产生了相同的作用。此外,调查青蒿素重塑α细胞这一作用背后的分子机制发现,青蒿素结合了一个被称为gephyrin的蛋白。Gephyrin能够激活细胞信号的主要开关——GABA受体,随后,无数的生物化学反应发生变化,导致了胰岛素的产生。

除了细胞系实验,青蒿素也在模式生物中展现了这一效果。青蒿素给药的糖尿病斑马鱼、小鼠以及大鼠β细胞量增加了,且血糖内稳态有所改善。由于青蒿素在鱼类、啮齿动物和人类中的分子靶点非常相似,因此,研究者们认为,青蒿素对α细胞的作用也可能在人类中发生。

2泼冷水!新成果“驳斥”Cell论文

上述的“新惊喜”、青蒿素的“诺奖名气”,以及全球糖尿病公共卫生问题的严重性,让大家对于“用青蒿素来治疗糖尿病”充满了期待。

正是看到Cell发表的论文,美国加州大学戴维斯分校的Mark
Huising博士和他的团队立刻配备了精确的、用以捕获α-To-β细胞转换过程的工具,希望能够重复论文中振奋人心的结果。

Mark
Huising博士的主要研究方向是胰岛生物学和糖尿病、β细胞分化的转录控制以及胰岛细胞身份的可塑性。他也是Cell
Metabolism上这篇论文的通讯作者。

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图片来源:Cell Metabolism

研究中,他们利用来自小鼠的胰岛,在用蒿甲醚(artemether,Cell论文中使用的2种青蒿素中的1种)进行了约4个月的实验后,研究得出了以下4点发现:1)蒿甲醚不会诱导α细胞向β细胞的分化转化;2)高剂量的蒿甲醚能够在不诱导死亡的情况下使胰岛细胞去分化(dedifferentiate,指分化细胞失去特有的结构和功能变为具有未分化细胞特性的过程);3)蒿甲醚不仅抑制Arx和Gcg,也抑制了Ins2的表达蒿甲醚抑制了葡萄糖摄取,阻止了胰岛素分泌。

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An isolated pancreatic islet from mouse. Beta cells in the islets that
make insulin are labeled in red and alpha cells, green. The arrow shows
an alpha cell that spontaneously turned into a beta cell. Contrary to
previous reports, UC Davis researchers showed that the anti-malarial
drug artemether did not make alpha cells into new, insulin-producing
beta cells. (Mark Huising, UC Davis).

作者们认为,这些结果一方面证明了蒿甲醚可诱导胰岛内分泌细胞去分化,同时也质疑了在糖尿病治疗中利用青蒿素来促进α细胞向β细胞分化转化这一方向。

Huising博士说:“最初,我们是希望能够重复他们的发现,但结果是令人遗憾的。”

加州大学戴维斯分校的官网报道在最后指出,这篇论文强调了再现性的重要性,这是科学研究领域一个长期存在且备受争论的话题。