澳门新葡新京赌城免费试玩“富马酸比索洛尔”临床试验结果颁布

目前已经不用于血小板功能的检测,高血压在1型和2型糖尿病患者的患病率分别为30%和60%

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血小板与多种心血管疾病的发病有关,平均血小板体积(meanplateletvolume,MPV)是反映血小板活化及功能的重要标记。MPV与冠心病、脑卒中、糖尿病、高血压、代谢综合征、肥胖以及心力衰竭、心脏瓣膜病、周围血管疾病等多种心血管疾病或危险因素密切相关,并且对急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome,ACS)及经皮冠状动脉介入术(percutaneouscoronaryintervention,PCI)的预后有预测价值。

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澳门新葡新京赌城免费试玩,血小板与血小板体积

“特别针对中国2型糖尿病人群进行的高血压治疗有效性和安全性的多中心临床试验,日前已经得出最终结论——数据证实口服富马酸比索洛尔对2型糖尿病合并高血压和冠心病病人的糖代谢、脂代谢均无明显不良影响,具有良好疗效和安全性。”这是阜外医院的王文教授在第二十三届长城国际心脏病学会议上汇报的临床试验结论。

血小板是从骨髓的巨核细胞脱落的小块细胞质,呈不规则的扁平状,其功能主要是通过生理止血过程维护血管壁的完整性。血小板中含有两种颗粒,一种是致密颗粒,其内含有5-羟色胺、二磷酸腺苷、磷脂等,另一种是颗粒,含有各种凝血因子、vW因子、血小板源性生长因子等,血小板膜上含有大量磷脂,包括胶原受体、vW因子受体等。

“富马酸比索洛尔”临床试验结果发布会

血小板体积是血小板活化及功能的标记。体积大的血小板可以更快地与ADP、胶原、肾上腺素等血小板激活物结合,产生更多的促凝物及包括血栓素A2等花生四烯酸代谢产物、5-羟色胺、三磷腺苷等血管活性因子,还可以表达更多的黏附分子(如P选择素、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体)。因此体积大的血小板有更强的止血效率,有实验显示MPV增大与出血时间缩短有关。

作为此研究项目的核心专家之一,王文教授指出:“由于社会经济的发展和人们生活方式的改变,我国人群高血压患病率呈持续增长趋势,2002
年全国居民营养和健康状况调查结果显示,我国成人高血压患病率达18.8%,估计全国有高血压患者1.6
亿。与1991年相比,患病率增长31%,患者增加7000多万。糖尿病合并高血压的患病率在中老年人群中呈上升趋势,且家族性患病率偏高,高血压在1型和2型糖尿病患者的患病率分别为30%和60%,我国约49.6%的糖尿病患者合并高血压。另有资料显示:在中老年高血糖人群中,高血压患病率显著高于正常血糖人群,同时,高血压患者比血压正常者更易罹患糖耐量减低或糖尿病。”

血小板与多种心血管疾病的发病相关,它分泌和表达多种物质,从而在凝血、炎症反应、血栓形成以及动脉粥样硬化等多种病理过程中发挥重要作用。目前监测血小板功能的方法虽多,比如出血时间检测、血小板聚集率测定、血小板活化分子标志物检测等。其中出血时间因易受红细胞数目、凝血因子等多种因素影响,目前已经不用于血小板功能的检测;血小板聚集率是测定血小板功能最常用的方法,但目前主要是用于抗血小板药物疗效的监测;血小板表面活化分子标志物的检测,如P选择素、血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体等,有一些学者认为P选择素可以用于预测ACS和PCI的不良预后,但没有经过大规模临床试验的验证,同时也由于价格昂贵、检测复杂、参考值不确定或者结果的临床意义尚不明确等原因还仅用于实验室研究,没有在临床上得到推广。相比之下,目前认为MPV与血小板功能活性显著相关,MPV的检测相当简易、成本低廉,并且已经在较多的研究中发现糖尿病、高血压、肥胖、ACS和脑卒中等多种疾病中MPV均较正常对照有显著升高,还发现MPV水平与ACS、PCI和脑卒中等疾病或治疗的预后密切相关,因此,MPV有可能成为心血管疾病发生及预后的重要预测因子。

“另外,糖尿病已被证实是冠心病的等危症,糖尿病患者的冠心病发生率是非糖尿病患者的2~4倍。糖尿病患者70%
~80%死于心血管系统并发症,而其中75%死于冠心病。据文献报道,冠心病合并糖尿病患者,并存心血管危险因素多,冠状动脉病变严重且弥漫。研究证实,在排除年龄、体重指数等多项危险因素影响后,糖尿病可以使并存的急性冠脉综合征(ACS)
早期和晚期预后恶化,在不稳定心绞痛和非Q波心肌梗死,糖尿病与对照组比较心肌梗死住院率、合并症和死亡危险均增加,糖尿病心肌梗死后5年随访死亡率高达50%,是非糖尿病的2倍。”

我们在回顾已有相关文献的基础上,总结MPV在冠心病发生、ACS及PCI预后中的预测作用;与心力衰竭、高血压、周围血管疾病等其他心血管疾病的关系;与糖尿病、肥胖、代谢综合征等心血管危险因素的关系。并对MPV就上述意义的可能机制进行了探讨。

“需要强调的是,糖尿病与高血压、冠心病有共同发病基础,即胰岛素抵抗。胰岛素抵抗指的是人体在促进葡萄糖利用和摄取方面受损,机体代偿性分泌过多的胰岛素,产生高胰岛素血症,胰岛素敏感性下降,胰岛素抵抗可导致2型糖尿病,而高胰岛素血症又可引起高血压、冠心病。因糖尿病伴高血压是胰岛素抵抗综合征的一部分,因此,它又与胰岛素抵抗综合征的其他因素,如肥胖、高脂蛋白血症、高纤维蛋白血症共存,这种动脉硬化危险因素聚集存在,相互影响,且作用相互叠加,加速了心血管并发症的发生发展,不仅大大增加了冠心病、脑卒中的危险,而且使这一人群的高血压治疗更为困难。简而言之,胰岛素抵抗者交感神经兴奋引起血压升高,影响了血糖的吸收,促进动脉粥样硬化等一系列改变。而β受体阻滞剂能降低交感神经活性,从而有效的降低伴糖尿病的高血压患者的血压,并可有效改善合并糖尿病的高血压、冠心病患者的预后。”来自上海市第六人民医院的魏盟教授补充了上述信息。

MPV与冠心病的关系

大连医科大学附属第一医院姜一农教授指出,β受体阻滞剂作为指南推荐的治疗高血压和冠心病的初始和维持治疗的选择药物,能够通过抑制肾上腺素能受体,减慢心率,减弱心肌收缩力,降低血压,减少心肌耗氧量,防止儿茶酚胺对心脏的损害,改善左室和血管的重构及功能。β1受体有较高选择性,因阻断β2受体而产生的不良反应较少,既可降低血压,也可保护靶器官、降低心血管事件风险。同时正如河北医科大学第二医院郝玉明介绍的,已有数个研究证实β1受体选择性阻滞剂治疗高血压并不影响糖脂代谢,安全性良好。但在实际临床应用中,部分临床医生仍因过多顾及β受体阻滞剂的不良反应,从而导致β受体阻滞剂在合并糖尿病的高血压、冠心病患者治疗中的使用明显受限。

关于MPV与冠心病的关系,主要集中在两个方面,一部分研究着重于MPV是ACS的危险因素,另一部分主要研究MPV与ACS和PCI预后之间的关系。

为此,针对中国人群的高血压发病特点,由阜外医院刘力生教授牵头,全国17家医院共同参与了这项观察性、开放、多中心设计的临床试验,希望通过对392例成人控制至少一般的2
型糖尿病合并高血压和/或冠心病患者中,使用中国市场上β1受体选择性最高的β受体阻滞剂——富马酸比索洛尔治疗5个月,通过观察治疗前、后糖化血红蛋白水平的变化,以及空腹血糖、血脂变化的坚实证据,改变、改善临床医生的医疗行为,最终提升这类患者的管理水平。

早在1983年就开始陆续有较多临床研究发现,急性心肌梗死(acutemyocardialinfarction,AMI)以及AMI后的数周之内血小板体积是增大的。近年来,Chu等和Yilmaz等的研究均支持在以急性胸痛就诊的患者中,AMI患者的初始MPV高于非AMI的ACS患者,而Chu还发现ACS患者的初始MPV又高于以胸痛就诊的其他患者,并经过分析认为,MPV在急性胸痛就诊的患者中是ACS的一个早期、独立的危险因素;Yilmaz等则经过统计提出,MPV是ACS患者发生非ST段抬高型心肌梗死的独立预测因素。目前绝大多数研究支持MPV与各种类型的冠心病相关,并且与血管病变严重程度相关。但是,有少数研究得出了相反的结果,如DeLuca等研究了1411例行冠状动脉造影的患者,根据MPV的三分位数分为3组,发现MPV低、中、高3组间冠状动脉狭窄小于50%、单支、双支、三支病变以及左主干病变、冠状动脉钙化、栓塞、支架再狭窄等患者数差异并无统计学意义,由此认为MPV与冠心病的病变范围无关;同一研究中还测量了其中359例患者的颈动脉内膜中层厚度,发现MPV与颈动脉内膜中层厚度无关。因此该研究提示,MPV不是冠心病或动脉粥样硬化的危险因素。Damodar等在印度入选了170例AMI或陈旧性心肌梗死患者及77例非心肌梗死的冠心病患者,发现只有8.8%的AMI患者及9%的冠心病患者的MPV在10fl以上,与大多数研究相比,MPV水平都偏低,由此认为MPV不能预测心肌梗死或冠心病的发生。

来自广东省人民医院姚桦教授指出,该研究最终证实了富马酸比索洛尔在中国人群中的疗效与安全性,以及对糖脂代谢无不良影响。同时,该研究其意义不仅在于证明了富马酸比索洛尔对糖脂代谢无明显不良影响的作用,也将影响中国的临床试验研究能力,向高质量高水准方向发展。”

另一部分学者关注于MPV与冠心病预后的关系。MPV与AMI预后的关系研究得较早,并且已经有较多的证据支持MPV与AMI的近远期预后相关。Goncalves等在1432例ACS患者中,根据基础MPV三分位数将患者分为高、中、低3组,随访1年发现,高MPV患者组的死亡或复合终点事件的发生率显著高于中、低MPV两组。Eisen等的一个大型研究入选了7585例接受PCI(包括紧急PCI及择期PCI)的患者,随访中位时间4年,死亡患者的MPV显著高于存活患者,发生死亡、心肌梗死、再次靶血管重建等复合终点事件患者的基础MPV也显著高于其他患者。这一系列研究均支持MPV是冠心病预后的预测因素。

MPV与其他心血管疾病的关系

3.1MPV与高血压

有研究显示,在高血压前期及高血压患者中MPV显著高于对照者,而在高血压患者中更高于高血压前期组。近期我国的一项纳入80545例高血压前期患者的大型研究也证实MPV与收缩压水平及高血压前期发生率呈正相关。Inanc等更进一步研究了MPV与非杓型高血压及杓型高血压患者的关系,发现一方面高血压患者的MPV显著高于非高血压的对照组,另一方面,24h动态血压监测中血压不符合杓型曲线的高血压患者MPV高于符合杓型曲线的患者。进一步研究还发现,MPV还与左心室质量及室间隔厚度、高血压视网膜病变等高血压靶器官损伤有关。

3.2MPV与心力衰竭

急性失代偿收缩性心力衰竭患者MPV较慢性稳定性心力衰竭患者升高,Kandis等对比了136例心功能失代偿的心力衰竭患者与71例心功能代偿期的心力衰竭患者的MPV水平,发现前者更高,平均随访时间(18plusmn;12)个月,失代偿组死亡率显著高于代偿期组,经过多因素分析发现失代偿心力衰竭患者的死亡率与年龄、收缩压、肺动脉压力、血肌酐、尿素氮水平及MPV有关,在校正了上述因素后,MPV是失代偿心力衰竭患者死亡的独立危险因素。另外Alper等研究了56例QRS增宽、接受了心脏再同步化治疗的心力衰竭患者,发现治疗半年后MPV较治疗前有明显降低。

3.3MPV与心脏瓣膜病

有文献报道,在主动脉瓣狭窄及二尖瓣狭窄等心脏瓣膜病患者中MPV也是升高的,并推测瓣膜病的血栓形成及体循环栓塞等并发症可能与血小板体积增大、血小板功能增强有关。Erdogan等还研究了风湿性二尖瓣狭窄患者在经皮球囊二尖瓣成形术前后MPV的变化,发现风湿性二尖瓣狭窄患者的MPV高于对照组,而且接受经皮二尖瓣球囊成形术后1个月时MPV较术前降低。

3.4MPV与周围血管疾病

Cil等研究了147例深静脉血栓(deepvenousthrombosis,DVT)患者及149名对照者,发现DVT组的MPV显著高于对照组,MPV是DVT的独立危险因素。Berger等在2010年发表的一项入选6345例参与者的大型回顾性研究中提出,MPV与周围动脉疾病的发生显著相关,在校正了年龄、性别、种族、吸烟、高血压、高胆固醇血症、糖尿病、体质指数等因素后,MPV仍然是周围动脉疾病的危险因素。

MPV与心血管危险因素的关系

4.1MPV与糖尿病

关于MPV与糖尿病关系的研究也开始得很早,关于糖尿病、空腹血糖受损及糖耐量减退患者的MPV较健康人群高已经有较多研究支持。但关于糖尿病病程、类型、严重程度等与MPV的关系,不同时期的研究结果有些分歧,如2004年Hekimsoy等的研究支持糖尿病患者MPV更高,但认为MPV与糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖水平、患者年龄、糖尿病病程及有无糖尿病并发症无关,这与后来的大多数研究结果并不一致。Demirtunc等研究了两组糖尿病患者,一组为35例HbA1c小于7%的患者,另一组为35例HbA1c大于7%的患者,对后组患者进行强化血糖控制,并每月随访1次监测血糖情况,结果发现HbA1c与MPV之间存在正相关,同时发现强化血糖控制水平后,MPV可以有所下降。近期Shimodaira等[25]研究了1876例空腹血糖正常或空腹血糖受损的患者,发现空腹血糖受损患者MPV显著高于空腹血糖正常患者,并发现MPV与空腹血糖水平呈正相关关系。Turgutalp等研究了621名参与者,其中包括157名健康对照,160例无并发症的糖尿病患者,144例有微量白蛋白尿的糖尿病患者及160例糖尿病肾病患者,发现MPV与血肌酐、微量白蛋白定量呈正相关,与肌酐清除率呈负相关关系。美国全国健康及营养状况调查(NHANES)发表的一篇纳入13021名参与者的研究也同样证实,MPV与糖尿病及其严重程度密切相关。

4.2MPV与肥胖

肥胖是一种慢性代谢异常性疾病,是心血管疾病的重要危险因素之一。Coban等研究了100例肥胖患者及100名健康对照者,证实MPV在肥胖患者中显著升高,并且体质指数与MPV存在正相关。2年后Coban又研究了30例肥胖患者及30名健康对照者,发现在节食3个月体质指数降低后,血小板体积较节食前明显减小,同时MPV减小与体质量减轻呈正相关。而NHANES的研究也支持MPV与腹型肥胖有关。

4.3MPV与代谢综合征

代谢综合征是指肥胖、高血压、高血糖、血脂异常等多种心血管疾病危险因素在一个个体中同时存在的临床症候群,胰岛素抵抗是此种临床症候群的发病基础。Tavil等发现代谢综合征患者MPV较对照组显著升高,并且MPV与收缩压、舒张压、腰围、体质指数、空腹血糖水平明显相关。但Kutlucan等研究了920例肥胖患者,其中包括513例代谢综合征患者及407例无代谢综合征的患者,对比发现两组之间的MPV差异无统计学意义。

MPV与心血管疾病相关的可能机制

血小板黏附聚集在受损血管处导致血栓形成是ACS发生的重要环节,这一点已经被很多研究证实,调节血小板黏附、聚集等过程的多种药物,如花生四烯酸抑制剂、ADP受体拮抗剂、血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等已经成为冠心病的重要治疗药物。前文已经提到MPV是血小板活化及功能的标志,ACS发生时MPV升高,而循环血中血小板寿命在8~10d,因此MPV增大可能早于ACS发生。可能的机制为体积增大的血小板内含有的颗粒增多,释放出更多的血栓素等活性物质,导致血栓形成、ACS发生。至于MPV增大的血小板如何产生,目前认为血小板体积与血小板的年龄无关,而是在骨髓造血过程中即出生时即被决定,与促血小板生成素以及白细胞介素(IL)-1、IL-3、IL-8、IL-6、IL-11、IL-18和一氧化氮等多种细胞因子有关,而这些细胞因子的产生可能与肥胖所致的脂肪细胞以及高龄、吸烟、高血压、血脂异常等多种原因导致的内皮损伤有关。Vizioli等推测脂肪细胞及受损内皮细胞产生上述因子导致骨髓产生体积增大的血小板,后者促进血栓形成及缺血事件发生,而缺血组织也可以产生细胞因子,进一步使骨髓产生更多体积增大的血小板。而Martin等总结了相关文献进一步对内皮受损与骨髓制造出体积较大的血小板之间的机制提出了推论,他认为内皮受损后通过出血及止血过程导致急性或慢性的血小板消耗,刺激巨核细胞由平均16倍体变为平均64倍体,进一步更多倍体的巨核细胞由于更多的核糖核酸、更多的胞质,产生体积更大的血小板。总的来说MPV的生成方面还需要更多的基础研究来阐明,并且在这一病生理过程中有望发现新的治疗靶点来预防心血管疾病的发生和改善其预后。

小结

MPV是反映血小板活化及功能的重要指标。体积增大的血小板可能在多种心血管疾病的发病中起着重要作用。MPV与糖尿病、高血压、代谢综合征、肥胖、AMI等多种疾病相关,并且可以预测脑卒中、ACS及PCI的预后。因此,MPV有望成为心血管疾病发生及预后的重要预测指标。但就MPV在上述疾病中的具体作用机制,尤其体积较大的血小板的生成这一方面还需要进一步的基础和临床研究,以判断其能否成为新的治疗靶点或指导临床治疗。另外,各个研究中MPV的平均值差异很大,这其中有无人种、年龄、性别、合并症等影响并不明确,目前MPV的高低界定尚缺少较为统一的参考值,这也限制了MPV在临床中的应用。