新型抗凝药缺乏拮抗剂应当引起关注||

拜耳利伐沙班降价不停,Xa 抑制剂利伐沙班、辉瑞 /,会议的目的是为勃林格殷格翰的达比加群酯、强生的利伐沙班、百时美施贵宝的阿哌沙班及第一三共制药的依杜沙班达成一个拮抗剂批准的共同途径

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摘要:
勃林格殷格翰在欧洲为其达比加群酯提交了拮抗剂的上市申请,从而在新型口服抗凝剂
(NOAC) 领域超越了其竞争对手。这款拮抗剂称
Idarucizumab,它可以让服用达比加群酯的患者在遭受严重出血发作的情况下关闭这款药物的抗凝血作用。凝血酶抑制剂达比加群酯及市场上的其它新型口服抗凝剂,特别是拜耳及强生的因子
Xa 抑制剂……

摘要:
达比加群酯、利伐沙班与阿哌沙班以其安全性、有效性及易用性广受欢迎,但这些新型口服抗凝剂(NOACs)都有一个共同的缺陷:无拮抗剂。会议的目的是为勃林格殷格翰的达比加群酯、强生的利伐沙班、百时美施贵宝的阿哌沙班及第一三共制药的依杜沙班达成一个拮抗剂批准的共同途径。另一位杜克大学的心脏病学家……

继辽宁、上海之后,拜耳的利伐沙班片在云南也降到了138元。

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8月31日,据上海市医药集中招标采购事务管理所消息,拜耳的利伐沙班片的中标价由364.35元下调至138元,降幅62%。

勃林格殷格翰在欧洲为其达比加群酯提交了拮抗剂的上市申请,从而在新型口服抗凝剂
(NOAC) 领域超越了其竞争对手。这款拮抗剂称
Idarucizumab,它可以让服用达比加群酯的患者在遭受严重出血发作的情况下关闭这款药物的抗凝血作用。

达比加群酯、利伐沙班与阿哌沙班以其安全性、有效性及易用性广受欢迎,但这些新型口服抗凝剂(NOACs)都有一个共同的缺陷:无拮抗剂。

8月21日,一则降价通知从辽宁省医疗机构药品和医用耗材集中采购工作领导小组办公室发出:

凝血酶抑制剂达比加群酯及市场上的其它新型口服抗凝剂,特别是拜耳及强生的因子
Xa 抑制剂利伐沙班、辉瑞 /
百时美施贵宝的阿哌沙班及第一三共最近获批的依杜沙班,它们已开始替代维生素
K 拮抗剂,如华法林。

这与华法林形成了鲜明对比,4月22日FDA召集了一批医学专家在其总部召开了一整天的“智囊团”会议,会议由心脏安全研究协会(CSRC)及FDA主办。

拜耳公司以高达65%的幅度主动将利伐沙班片价格由原挂网价327.92元/盒降为138.00元/盒。

它们的主要优势是它们不需要复杂的剂量调整及监测,与食物及其它药物有更少的相互作用,但一个关键的缺点是,它们尚不能像华法林那样有获得许可的拮抗剂来逆转它们的作用。

这次的会议以医学博士Mitchell Krucoff的一个普通警告作为开场白,Mitchell
Krucoff是来自杜克大学医学中心的心脏病学家,也是CSRC的共同主任,会上人们描述了大量的问题和少量的解决方案,直到最后专家们方才达成共识。

拜耳的利伐沙班片这次在云南的降价幅度目前为止最高达66%。

勃林格殷格翰指出,此次 Idarucizumab
在欧盟、美国及加拿大的上市申请是口服抗凝剂拮抗剂首次达到这一开发阶段。这款药物还被
FDA 授予突破性治疗药物资格,该公司正力争在这三个市场加快其审评。

会议的目的是为勃林格殷格翰的达比加群酯、强生的利伐沙班、百时美施贵宝的阿哌沙班及第一三共制药的依杜沙班达成一个拮抗剂批准的共同途径。

利伐沙班昔日辉煌

在临床试验中,五分钟的 Idarucizumab
输注能够逆转年轻健康志愿者、老年患者及有轻微或中度肾损伤患者体内达比加群酯的血液稀释作用。

来自宾夕法尼亚州温尼伍德市Lankenau心脏研究所的医学博士、心脏病学家Kowey描述了一位68岁的患者,他为这位患者开了达比加群酯,因为这位患者用华法林保持其INR有困难。这位患者开始使用这种新药

利伐沙班是由拜耳制药公司历经10年研发推出的首个Xa因子抑制剂,2008年9月获得欧盟上市许可后,很快取代了华法林。

拮抗剂还在被开发用于达比加群酯的竞争产品,Portola 制药目前正在进行
Andexanet alfa 的 3
期试验,这款产品已显示能够逆转阿哌沙班、利伐沙班、依杜沙班以及广泛应用的低分子肝素钠药物依诺肝素的作用。

这位患者活了下来,但Kowey表示问题的严重程度使他感到敏感。而且他认为临床医师通常会扭曲这些药物的风险收益,“要么夸大收益,要么夸大风险。在我脑海中这些药物绝对没有问题,这已阻碍了对NOACs的认识。”

次年,拜耳随即将利伐沙班投放到中国,2009年正值我国医保目录调整,利伐沙班搭上班车顺利进入国家医保目录。

Portola 已适时与三家因子 Xa
抑制剂开发商建立合作关系,最近还为其药物获得了 FDA
的突破性治疗药物资格。与此同时,第一三共最近还表示,该公司正在内部开发逆转剂,如果依杜沙班引起出血并发症,其逆转剂可用来作为拮抗剂。

Kowey表示,美国有600万人是抗凝血剂的门诊患者,去年20万人因出血并发症被送往医院,包括6.5万使用NOACs的患者。

根据国内样本医院数据统计,利伐沙班的市场规模从2009的274万元增长至2016年,已高达2.65亿元人民币,2016年同比增长52.29%,市场占有率排名第三,成为肝素类产品的最大威胁。

如果 Idarucizumab
加快进入市场,在口服抗凝剂药物领域可能使达比加群酯占得优势,目前该药物在这一领域落后于利伐沙班和阿哌沙班。

另一位杜克大学的心脏病学家、医学博士Granger说,拮抗剂对安全及有效使用NOACs是没有必要的,但拮抗剂会改善这些药物的吸收。最大的问题不是出血,“而是数百万人出血后不能治疗。其中的一个障碍是缺乏拮抗剂。”

利伐沙班四面楚歌

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华法林的大出血发生率每年大约有3%,使用NOACs时的大出血发生率只是略低一些,Granger称。但对解毒剂真正需求的是一个比较窄的出血范围——颅内出血(ICH)及创伤出血——即使这种情况下拮抗剂有用,但不太可能产生重大效果。最好的选择是阻止ICH。

据相关数据,到目前为止共有49家国内企业在进行利伐沙班仿制药申报注册,包括正大天晴、江苏豪森、步长制药、科伦药业等亮眼药企。

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除国内仿制药的潜在竞争,其他跨国药企也有对拜瑞妥形成直接威胁的产品。

医保目录再调整,市场现变局

2017年初,国家医保目录终于调整完毕,利伐沙班的用药限制在原来限下肢关节置换手术患者的基础上,增加了限华法林治疗控制不良或出血高危的非瓣膜性房颤患者,意味着利伐沙班将拥有更加广阔的市场机会。

但是一个好消息之后,拜耳的坏消息接踵而至。利伐沙班的两大竞品达比加群酯和阿哌沙班也被纳入新版目录,利伐沙班的医保保护期就此结束。

在国外,近年来,达比加群酯和阿哌沙班两个产品势头强劲。尤其是阿哌沙班,2015年利伐沙班的全球销售额为43.66亿美元,阿哌沙班的全球销售额是18.6亿美元。

然而在2016年,阿哌沙班实现了80%的增幅,销售额几乎翻番,达到33.43亿美元。同在医保目录的三款产品,胜负几何,尚难预料。

除医保目录调整外,专利悬崖是利伐沙班又一重大危机。

利伐沙班的专利期将于2020年12月正式终止,仅剩三年左右的时间。面对专利悬崖,药企大幅降价也不算罕见,2016年,爱可泰隆在产品波生坦专利悬崖之际,主动降价80%,由原来的29980元调整至3996元。