药改新政要灭了注射剂?你想多了!

严格控制口服制剂改注射制剂,对已上市药品注射剂进行再评价

中办国办关于《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中第十一条严格药品注射剂审评审和第二十五条的开展药品注射剂再评价被一些媒体解读为是监管部门发起的一场注射剂生死风暴,笔者并不以为然。

昨日,中办,国办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,一时引起业内诸多细分领域的关注。对于已经在业内使用受限的注射剂而言,此次发布的《意见》可谓雪上加霜。

首先看第十一条的严格药品注射剂审评审批。

在《意见》十一条中明确提出:

对这一条,文件中的解释是:严格控制口服制剂改注射制剂,口服制剂能够满足临床需求的,不批准注射制剂上市。严格控制肌肉注射制剂改静脉注射制剂,肌肉注射制剂能够满足临床需求的,不批准静脉注射制剂上市。大容量注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间互改剂型的申请,无明显临床优势的不予批准。

严格药品注射剂审评审批。严格控制口服制剂改注射制剂,口服制剂能够满足临床需求的,不批准注射制剂上市。严格控制肌肉注射制剂改静脉注射制剂,肌肉注射制剂能够满足临床需求的,不批准静脉注射制剂上市。大容量注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间互改剂型的申请,无明显临床优势的不予批准。

注射剂之间的互改鼎盛时期是在2005年前后,2007年《药品注册管理办法》出台后,CDE对于注射剂之间的互改控制的相当严格,可谓是严防死守。

另外《意见》二十五条还提出:

口服改注射,肌肉注射改静脉注射属于改变给药途径的制剂,技术要求很高,这类的改变很少很少。小容量注射剂改大容量注射剂的品种有一些个,但也数量有限。大容量注射剂改小容量注射剂,溶液型注射剂与无菌粉针互改的申报最近几年极少。如此一来,这条政策更多的意义是再次给业界提个醒,对企业的现有申报品种的影响是很个别的。

开展药品注射剂再评价。根据药品科学进步情况,对已上市药品注射剂进行再评价,力争用5至10年左右时间基本完成。上市许可持有人须将批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析,开展产品成份、作用机理和临床疗效研究,评估其安全性、有效性和质量可控性。通过再评价的,享受仿制药质量和疗效一致性评价的相关鼓励政策。

事实上,一些品种国外是几种剂型都有,针对的是不同的临床需求,这种情况不能算是本条文中的改剂型。

在今日国家食品药品监督管理总局举行的药品医疗器械审评审批改革鼓励创新工作情况新闻发布会上,国家食品药品监督管理总局副局长吴浈针对《意见》中提出的注射剂再评价问题,其表示:

比如治疗癫痫的左乙拉西坦,FDA既批准了片剂,口服溶液,也批准上市了静脉用小水针,还批准上市了氯化钠输液,而且氯化钠输液就有100ml:0.5g,100ml:1.0g和100ml:1.5g三个规格,输液的三个规格应该更方便临床的急救下使用。

再评价工作和仿制药质量和疗效一致性评价道理是一样的,目的讲了很多次,仿制药一致性评价的目的就是提高药品质量,要和原研等同,临床上能够替代。注射剂也类似,早期的注射剂缺乏完整对照的数据,所以我们提出来要对注射剂也要进行评价。仿制药一致性评价方法比较明确,工作的程度相对来讲比注射剂要容易,注射剂开展再评价难度大,难度比普通制剂大得多,所以我们还得研究注射剂如何进行再评价,要有一个方法,所以时间上还要充裕一点,设计是五到十年,可能五年,也可能十年。

这说明对于某些药物,不同的剂型在临床上是必要的,对于FDA批准的共存的不同剂型的仿制不会被简单当成是乱改剂型。

注射剂里面大家最关心的就是中药注射剂,因为中药注射剂本身是我国特有的。我国曾经有过缺医少药的年代,在那个年代里,中药注射剂起到了很好的作用。但是中药注射剂的一个缺陷就是数据不太全,在那个年代也不可能那么全,所以临床有效性数据、安全性数据都不太全,因为不全,所以大家对于中药注射剂的安全性表示担忧。中药注射剂我们也在密切的观察,凡是出现不良反应都会采取果断的措施,目的是最大限度保护公众用药安全。按照国务院44号文件要求,对中药注射剂安全要进行再评价,这个再评价的方案我们已经初步形成,但是现在还在业内讨论,近期可能会征求意见。另外,中药注射剂再评价又比化学药品注射剂再评价更难一些,因为里面的成份不像化学药品那么清晰。所以如何进行再评价,方法上又和化学药品注射剂再评价有所区别。中药注射剂不仅要评价安全性,还要评价有效性,有效性是药品的根本属性,如果没有效这个药品就没有价值,所以中药注射剂的评价首先是评价有效性,同时也要审查安全性。下一步将制定具体的评价方法。

这一条规定绝不是一个新规定,而是再次明确一个政策导向,能口服的不注射,能肌注的不静脉注射。目的是要改变我国长期以来生病就首先打针挂吊瓶的不良用药习惯,保护公众健康。

关于第二十五对已上市药品注射剂进行再评价,文件中说的是力争用5至10年左右时间基本完成。5至10年左右时间,达到基本完成,这显然不是一场风暴。

由于口服制剂的一致性评价还在攻坚阶段,企业方和监管方的资源都还集中在口服固体制剂的评价上,注射剂的再评价时间上只能往后错开。

另外吴浈副局长在CFDA的新闻发布会上提到注射剂开展再评价难度大,难度比普通制剂大得多,所以我们还得研究注射剂如何进行再评价,要有一个方法,所以时间上还要充裕一点,就是说监管机构认识到注射剂开展再评价的复杂性,因此不会疾风暴雨式的展开,吴局长设计是五到十年,可能五年,也可能十年。

文件里用了注射剂的再评价取代了之前口服制剂一致性评价的提法,自然更为科学,本质和内涵其实是一样的,特别是对于一些没有原研产品缺少参比制剂的注射剂产品,再评价的提法更为科学。

虽然吴浈副局长说到注射剂的再评价难度比普通制剂大得多,但是注射剂的情况差异比较大。相当一部分注射剂有可对比的原研参比制剂,药品本身又比较稳定,生产工艺比较容易做到稳定,只要做到终端灭菌,注意好包材的相容性,药学上的比对足以能够代表临床效果,达到再评价的目标甚至是比口服固体制剂容易。只要说再评价前三家才有机会的政策不变,相信在注射剂再评价的规则公布后会有不少产品很快进入申报程序。

当然也有一些产品以前属于剂型、规格、处方工艺、包材多方面不科学不合理的,但是只要像口服制剂一样给予重新来过的机会,申报也是很快的,毕竟很多产品没有BE的体内评价过程,时间和财力成本都会大大降低。对于一些高端、特殊、复杂注射剂,其再评价的过程可能是痛苦的,很多需要进行BE试验甚至是BE加临床试验。当然这些高端、特殊、复杂注射剂数量也不是特别多。

注射剂里面大家最关心的就是中药注射剂。吴浈副局长在新闻发布会上讲:中药注射剂不仅要评价安全性,还要评价有效性,有效性是药品的根本属性。虽然中药注射剂的安全性一直遭到质疑,但是总局把中药注射剂再评价的着力点放在有效性三个字上无疑是打蛇打在七寸上,这个对中药注射剂的杀伤力比较大,但看药监局的具体的评价方法。

此次中办国办的药改新政通知,着力点在于促进创新药物研发而不是消灭存量品种,更不是针对性地去收拾注射剂。在口服固体制剂一致性评价不断推进的当下,对于注射剂产品按5-10年的时间段去开展再评价无非是进一步保证上市产品的疗效和质量的总目标中的一个环节。