PCI期间的抗凝选择,比伐卢定与肝素哪个好?

比伐卢定和肝素治疗后NSTEMI患者死亡、心梗和支架血栓发生率相似,本次会议对急性ST段抬高型心肌梗死(AMI-STEMI)指南、双联抗血小板治疗指南、外周动脉疾病诊断和治疗指南及瓣膜性心脏病指南进行了更新,并要求每一个开展PCI的中心建立质量控制体系

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近日公布于ESC年会的VALIDATE-SWEDEHEART研究显示,心梗患者PCI过程中使用比伐卢定或肝素后主要终点发生率并无显著差异,分别是12.3%和12.8%;而且各亚组的结果相同,包括STEMI患者与NSTEMI患者。

2017 ESC

2016.6.19,《中国经皮冠状动脉介入治疗指南》在沈阳东北心血管病论坛期间正式重磅发布!

心梗:比伐卢定2%,肝素2.4%HR=0.84;95%CI,0.6-1.19
大出血:比伐卢定8.6%,肝素8.6%HR=1;95%CI,0.84-1.19
明确支架血栓:比伐卢定0.4%,肝素0.7%HR=0.54;95%CI,0.27-1.1
死亡:比伐卢定2.9%,肝素2.8%HR=1.05;95%CI,0.78-1.41 仍有不确定性
来自哥伦比亚大学医学中心的心血管研究负责人GreggW.Stone在伴随社论中指出,我们还需要更多数据来解释抗凝策略对比中的这些不确定性。
对之前的6项比伐卢定vs肝素随机对照STEMI试验的meta分析发现,比伐卢定与大出血的发生率降低、支架血栓发生率更高和30天死亡率降低有关。以往涉及NSTEMI患者的试验发现,比伐卢定和肝素治疗后NSTEMI患者死亡、心梗和支架血栓发生率相似,而比伐卢定组出血率更低。因此即便是在VALIDATE-SWEDEHEART试验之后,PCI期间应用比伐卢定或肝素这一问题仍没有明确答案。该结果同步公布于ESC年会。

巴塞罗那

该指南由韩雅玲院士牵头,113位国内心血管领域专家组成的专家组共同完成,刊登于《中华心血管病杂志》2016年第五期,是在2009和2012年中国PCI指南的基础上,根据最新临床研究成果、特别是结合中国人群的大型随机临床研究结果,参考ACC/AHA以及ESC等国际权威组织发布的最新相关指南,并结合我国国情及临床实践,对PCI治疗领域的热点和焦点问题进行了全面讨论并达成一致观点的基础上编写而成。相较于2012版PCI指南,该版指南有几点重要更新:

首都医科大学附属北京安贞医院

1.提出建立质量控制体系

北京市心肺血管疾病研究所

从2009年开始,PCI的质量控制体系在全国范围内运行。此后,国家质量控制中心逐步建立了省级和军队级质量控制中心的合作关系。为进一步改善质量控制技术和团队协作,新版指南首次对开展PCI的中心提出了明确的资质要求,并要求每一个开展PCI的中心建立质量控制体系,以期对冠心病患者提供更好的医疗服务。质量控制体系具体包括:回顾分析整个中心的介入治疗结局和质量;回顾分析每个术者的介入治疗结局和质量;引入风险调控措施;对复杂病例进行同行评议;随机抽取病例作回顾分析。

胡成平 朱勇 雍婧雯 杜俣 王志坚 赵迎新 周玉杰

2.最新的EuroSCORE Ⅱ和SYNTAXⅡ危险评分系统

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基于最新的临床研究结果以及结合中国人群的临床研究,指南首次提出了欧洲心脏危险评估系统Ⅱ和SYNTAXⅡ评分,新的评分系统更加符合临床需求,为患者后续血运重建策略的选择提供了更为统一、科学的标准。

2017年8月欧洲心脏病学学会年会于西班牙巴塞罗那盛大开幕,本次会议对急性ST段抬高型心肌梗死(AMI-STEMI)指南、双联抗血小板治疗指南、外周动脉疾病诊断和治疗指南及瓣膜性心脏病指南进行了更新,其中AMI-STEMI指南最引人瞩目。新指南首先对2012年ESC
AMI-STEMI指南(简称“2012年指南”)部分内容进行了更新,其次作出新的推荐并提出新的理念,内容涵盖AMI-STEMI诊断、血运重建、药物治疗和并发症的防治等,对临床实践具有重要的指导意义。

EuroSCOREⅡ通过年龄、性别、肾功能损伤、外周动脉疾病、严重活动障碍、既往心脏手术史、慢性肺脏疾病、活动性心内膜炎、术前状态差、正在应用胰岛素治疗的糖尿病、纽约心脏协会心功能分级、CCS心绞痛分型、左心室功能、近期心肌梗死、肺动脉高压、紧急外科手术、是否为单纯CABG、胸主动脉手术等18项临床特点,评估院内病死率。而上一版推荐
的EuroSCORE评分因过高地估计了血运重建的死亡风率,已不再推荐使用。

一、指南更新

SYNTAXⅡ评分在SYNTAX评分11项因素基础上,新增是否存在无保护左主干病变而变成了12个影像因素,并联合应用了6项临床因素。在预测左主干和复杂三支病变血运重建的远期死亡率方面,SYNTAXⅡ评分优于单纯的SYNTAX评分。

1.
PCI入路选择:随着经桡动脉入路经皮冠状动脉介入证据不断涌现,新指南对STEMI由经验丰富的术者经桡动脉入路行直接PCI由Ⅱa类推荐提升为Ⅰ类推荐。[MATRIX研究]

SYNTAX根据11项冠脉造影病变解剖特点定量评价病变的复杂程度的危险评分方法。对于病变既适于PCI又适于CABG且预期外科手术死亡率低的患者,可以继续采用SYNTAX评分帮助制定治疗决策,至今仍在临床上广泛使用。

2.
支架选择:由于药物洗脱支架材料和技术不断改进,新指南对STEMI行直接PCI术中置入新一代DES由Ⅱa类推荐提升为Ⅰ类推荐。[NORSTENT、COMFORTABLE
AMI和EXAMINATION研究]

3.血运重建策略选择

3.
完全血运重建:STEMI合并多支病变临床常见,2012年指南推荐处理梗死相关动脉时不建议同期行完全血运重建,而新版指南则推荐在出院前常规进行完全血运重建,对于合并心源性休克患者可于直接PCI术中即刻干预non-IRA。新指南主要依据近期发布的四项随机对照试验(PRAMI、CvLPRIT、DANAMI-3–PRIMULTI和Compare-Acute试验)结果,四项研究中处理IRA同期行完全血运重建组主要终点事件风险显著下降;就临床“硬”终点而言,四项研究中仅PRAMI研究中完全血运重建显著降低非致死性心肌梗死风险。

稳定性冠心病。结合最新版ESC/EACTS指南,指南建议SCAD以冠状动脉病变直径狭窄程度作为是否干预的决策依据。病变直径狭窄≥90%时,可直接干预;当病变直径狭窄90%时,建议仅对有相应缺血证据,或血流储备分数≤0.8的病变进行干预。近年药物洗脱支架的广泛应用显著降低了PCI术后长期不良事件发生率,PCI在SCAD中的适应证逐渐拓宽。针对合并左主干和前降支近段病变、多支血管病变患者,指南建议根据SYNTAX评分和SYNTAXⅡ评分评估中、远期风险,选择合适的血运重建策略。针对存在前降支近段病变的单支病变和双支病变,PCI的证据级别由ⅡaB上升为ⅠA和ⅠB;左主干和三支病变的适应证推荐纳入到统一的SYNTAX评分标准;对于SYNTAX评分≤22分的三支病变,PCI的推荐级别由上升到。

4.
血栓抽吸:早期多项研究和一项荟萃分析显示,常规血栓抽吸使STEMI行直接PCI术患者获益,2012年指南对直接PCI术中常规血栓抽吸作为Ⅱa类推荐;然而近期两项大规模RCT(TASTE和TOTAL研究)和一项大型荟萃分析表明,直接PCI术中常规血栓抽吸总体上未能改善患者临床结局,TOTAL研究甚至发现血栓抽吸可能增加卒中风险,因此,新指南推荐直接PCI时不建议常规血栓抽吸。但对于导丝或球囊通过后残余血栓负荷较重的病变,仍可考虑应用血栓抽吸,因此新指南并未完全否定血栓抽吸的作用,何时选用应该根据病变情况灵活选择。

非ST段抬高急性冠状动脉综合征。对于NSTE-ACS,在无心电图ST段抬高的前提下,指南首次推荐应用高敏肌钙蛋白检测作为早期诊断工具之一。指南推荐极高危NSTE-ACS患者进行紧急冠状动脉造影,极高危因素包括:①血液动力学不稳定或心原性休克;②顽固性心绞痛;③危及生命的心律失常或心脏骤停;④心肌梗死机械性并发症;⑤急性心力衰竭伴难治性心绞痛和ST段改变;⑥再发心电图ST-T动态演变,尤其是伴有间歇性ST段抬高。高危患者推荐早期行冠状动脉造影,根据病变情况决定是否行侵入策略,高危因素包括:①肌钙蛋白升高;②心电图ST段或T波动态演变;③GRACE评分>140分。

5.
比伐芦定:早期研究表明,比伐芦定较普通肝素+GPⅡb/Ⅲa可降低早期严重出血和远期死亡风险,近期研究证实,比伐芦定较普通肝素±GPⅡb/Ⅲa未能降低主要不良心血管事件风险和净不良心血管事件风险,更有研究表明直接PCI围术期应用比伐芦定主要不良心血管事件风险高于普通肝素。因此,新指南把比伐芦定推荐等级从Ⅰ类降低至Ⅱa类,但对于存在肝素诱导的血小板减少患者,比伐芦定仍为Ⅰ类推荐。[MATRIX和HEAT-PPCI研究]

急性ST段抬高心肌梗死。首次医疗接触概念在中国PCI指南中首次提出。减少时间延误是STEMI实施再灌注治疗的关键,应尽量缩短FMC至PCI的时间和FMC到医院转出时间,以降低院内死亡。对于首诊可开展急诊PCI的医院,要求FMC至PCI时间90
min。对于发病12h仍有缺血性胸痛或致命性心律失常的STEMI患者推荐直接PCI。

6.
依诺肝素:2012年指南对STEMI患者围术期使用依诺肝素作为Ⅱb类推荐,随着临床证据的不断积累,直接PCI围术期使用依诺肝素较普通肝素似乎能降低死亡和出血风险,因此推荐等级和证据水平在新指南中也得到提升。[ATOLL研究]

2013至2015年间发表的PRAMI、CvLPRIT、DANAMI 3
PRIMULTI和PRAGUE-13研究,以及2015年最新荟萃分析均显示,对部分STEMI合并多支血管病变的患者行急诊PCI或择期PCI时,干预非梗死相关动脉可能有益且安全。美国2015年STEMI指南更新中,建议对STEMI合并多支病变、血液动力学稳定患者,可考虑干预非IRA。HORIZONS-AMI、REAL等观察性研究以及网络荟萃分析均提示,择期完成多支PCI的临床获益可能优于直接PCI同期干预非IRA。指南推荐合并多支病变的STEMI患者在血液动力学稳定情况下择期完成非IRA的PCI,也可考虑非IRA的PCI,与直接PCI同期完成。对于合并心原性休克和严重心力衰竭的STEMI合并多支病变患者,指南建议由经验丰富的医师完成罪犯血管和非靶血管的PCI。

7.
早期出院:2012年指南对STEMI患者早期出院作出Ⅱb类推荐,新指南更新为:对于低风险STEMI患者,若已安排了合理地早期康复和随访计划,可考虑早期出院。

本指南根据患者缺血高危程度,首次提出基层医院转运时间的建议:对极高危者,建议立即转运至PCI中心行紧急PCI;对高危者,建议发病24h内转运至PCI中心行早期PCI;对中危者,建议转运至PCI中心,发病72h内行延迟PCI;对低危者,考虑转运行PCI或药物保守治疗。

8.
吸氧适应证:2012年指南推荐STEMI患者血氧饱和度<95%时给予吸氧,但近期多项研究表明,血氧饱和度过高可能进一步增加心肌梗死患者心肌损伤风险,因此,新指南下调了STEMI患者吸氧标准,规定血氧饱和度<90%或血氧分压<60
mm Hg时给予吸氧。

4.PCI术中操作及PCI主要并发症防治措施

9.
替奈普酶剂量调整:溶栓治疗与部分颅内出血高风险患者卒中相关,新指南推荐对于≥75岁STEMI患者仅接受半量替奈普酶溶栓治疗,以降低颅内出血风险。

针对血管内超声、FFR、光学相干断层成像、支架选择、药物洗脱球囊、血栓抽吸装置、冠状动脉斑块旋磨术、主动脉内球囊反博及左心室辅助装置等术中辅助诊断及治疗技术,指南根据最新的临床研究结果给出了相应推荐。首次推荐将药物洗脱球囊作为BMS及DES支架内再狭窄的治疗方法。对于STEMI,不推荐直接PCI前常规冠脉内手动血栓抽吸;但经过选择的患者,可应用手动或机械血栓抽吸或将其作为应急使用。

二、指南作出新推荐

支架选择方面,新一代DES采用了与第一代DES不同的支架框架材料、新的抗增生药物以及生物可降解材料作涂层,其生物相容性更好,支架梁更薄,因而DES植入处的管壁较早内皮化,降低了新生内膜过度增生、再狭窄率以及晚期和极晚期支架内血栓形成的发生率。推荐NSTE-ACS、STEMI直接PCI、冠心病合并糖尿病,以及冠心病合并慢性肾脏疾病的患者置入新一代DES。左主干合并分叉病变、CTO病变,静脉桥病变,开口处病变,静脉桥血管PCI以及支架内再狭窄病变优先考虑应用新一代DES,以降低再狭窄率。

1.
降脂治疗:他汀类药物是冠心病二级预防的基石,部分STEMI患者即使接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗,LDL-C仍然>1.8
mmol/L,新指南对此类患者推荐加用非他汀类降脂药物。[IMPROVE-IT研究和FOURIER研究(evolocumab,PCSK9抑制剂)]

属于新一代DES的新型生物可降解涂层药物洗脱支架,已在中国人群中证明其长期有效性和安全性。完全可吸收支架的临床研究证实1年不劣于永久性支架,证明完全可吸收支架有可能成为我国未来新一代支架的发展方向。

  1. 抗血小板治疗:

针对急性冠状动脉闭塞、无复流、冠状动脉穿孔、支架血栓形成、支架脱载、出血、血管并发症及对比剂导致的急性肾损伤等8个PCI术中主要并发症,指南给出了相应的防治措施。AGEF评分增高是CIAKI发生的独立预测因素;近年来,包括荟萃分析、PRATO-ACS研究、尤其是纳入2998例中国患者的TRACK-D研究证据提示:他汀治疗对预防CIAKI有一定效果。合并中重度CKD的患者,推荐他汀治疗。

替格瑞洛:新指南推荐,对于缺血高危且无出血事件的STEMI患者,可考虑延长应用替格瑞洛(60
mg Bid)至36个月。[PEGASUS-TIMI 54研究]。

指南强调经桡动脉及其他上肢动脉实施PCI作为I,A推荐。

坎格瑞洛:新指南推荐,未接受或不能口服P2Y12受体抑制剂的STEMI患者可以考虑应用坎格瑞洛。[CHAMPION研究]。

5.PCI围术期抗栓治疗

溶栓后抗血小板治疗:新指南推荐,STEMI患者溶栓48小时后,对于拟行PCI者可考虑将氯吡格雷替换为普拉格雷或替格瑞洛。[专家共识]

抗血小板治疗。指南建议所有无禁忌证、缺血中-高危风险的NSTE-ACS患者首选替格瑞洛,需早期行PCI治疗的NSTE-ACS患者首选替格瑞洛,次选氯吡格雷;STEMI患者推荐替格瑞洛,氯吡格雷用于无替格瑞洛或存在替格瑞洛禁忌者;所有NSTE-ACS和STEMI患者在小剂量阿司匹林基础上加1种P2Y12受体拮抗剂,并维持至少12个月,除非存在禁忌证。

3.
延迟支架置入:STEMI直接PCI术中延迟支架置入对微血管功能影响尚不明确,新指南不推荐常规延迟支架置入。[DANAMI
3-DEFER研究]

PLATO研究亚洲人群遗传亚组分析表明,无论是否携带CYP2C19功能缺失等位基因,替格瑞洛治疗ACS的疗效均优于氯吡格雷。中国ACS研究显示,CYP2C19功能缺失与氯吡格雷治疗中的血小板高反应性相关,能增加接受DES患者的血栓性不良事件风险。对氯吡格雷治疗期存在高残余血小板反应性患者,替格瑞洛疗效优于高剂量氯吡格雷。

4.
长期治疗依从性:新指南推荐,为增加患者治疗依从性可考虑应用复合制剂和联合治疗。[FOCUS研究]

抗凝治疗。指南首次推荐针对SCAD高出血风险患者,可使用比伐芦定;推荐所有NSTE-ACS和STEMI患者PCI术中在抗血小板治疗基础上加用抗凝药物比伐芦定,方法:一次性静脉注射0.75
mg/kg,随后1.75 mg/kg/h维持至术后3~4h。

三、指南提出新概念

目前STEMI患者抗凝治疗争议的焦点是比伐芦定与肝素孰优孰劣。HORIZONS-AMI和EUROMAX研究显示,STEMI患者行直接PCI期间使用比伐芦定与肝素)相比,前者可显著减少死亡和主要出血事件,但均伴有急性支架内血栓风险增高。英国单中心HEAT-PPCI研究显示,与单用肝素相比,比伐芦定不减少主要出血风险,反而显著增加缺血事件。新近发表的MATRIX研究显示,与单用肝素对比,比伐芦定降低全因死亡和心性死亡,同时降低出血风险。我国的BRIGHT研究采用了延时注射比伐芦定的方式,发现急性心肌梗死患者直接PCI期间,使用比伐芦定相比肝素或肝素联合GPI治疗,可减少总不良事件和出血风险,且不增加支架内血栓风险。纳入22项研究、共22,434例患者的最新荟萃分析表明,比伐芦定与肝素或LMWH联合GPI相比,出血风险最低。

  1. 首次增加非阻塞性心肌梗死和质量控制章节:

特殊人群的抗栓治疗。指南首次针对糖尿病、CKD、复杂冠状动脉病变、拟接受非心脏外科手术、CYP2C19慢代谢型及高残余血小板反应性者或正在口服抗凝药物的SCAD或ACS等血栓或出血风险相对增高的患者的抗栓治疗提出具体建议。具体而言,对糖尿病患者,抗血小板治疗首选替格瑞洛,与阿司匹林联合应用至少12个月;替格瑞洛受肾功能影响较小,因此,CKD患者首选替格瑞洛,且无需调整剂量,但对于已接受透析的CKD患者没有经验不做推荐;根据PLATO研究结果,对ACS合并复杂冠状动脉病变患者,首选替格瑞洛;对于已知CYP2C19慢代谢型的患者,或血小板功能检测提示有残余高反应者,如无出血高危因素,首选替格瑞洛;对接受非心脏外科手术患者,抗血小板方案的调整应充分权衡外科手术的紧急程度和患者出血及血栓的风险,需多学科医生会诊,选择优化的抗血小板治疗方案,对心脏事件低危患者,术前5~7
d停用DAPT,术后保证止血充分可重新用药。

指南给出了MINOCA诊断标准和管理流程,并指出MINOCA常见发病机制包括心外膜冠状动脉异常、氧供需失衡、冠状动脉内膜功能异常、心包疾病或Takotsubo综合征,新指南强调明确发病机制对于优化治疗和改善预后具有重要作用。

6.其他围术期药物治疗及术后管理

指南明确了质量控制应关注的指标,从这些指标着实有利于改善医疗服务水平。

PCI术后危险因素控制、积极进行康复及合理的药物治疗等二级预防措施,对于改善患者预后至关重要,应予重视。针对ACS患者调脂治疗,无论是否接受PCl治疗,无论基线胆固醇水平高低,指南均推荐及早使用他汀,必要时联合使用依折麦布,使LDL-C1.8
mmol/L。针对冠心病合并高血压、冠心病合并糖尿病、冠心病合并心力衰竭患者,指南也给出了相应的康复策略。总的来说,冠心病患者PCI术后应进行运动、合理膳食、戒烟、心理调整和药物治疗,强调与运动为主的心脏康复的重要性。另外,亚洲与我国人群的研究结果均显示,PCI术前使用负荷剂量他汀不优于常规剂量,因此本指南不建议对ACS患者PCI术前使用负荷剂量他汀。

  1. 策略选择和时间延误:

首次定义FMC(first medical
contact),即患者由医师,护士或其他训练有素的急救人员进行初步评估的时间点。

重新定义“time
0”:即由以往的进入急诊科改变为心电图明确诊断STEMI,将后者作为选择再灌注策略的起始点,当预期从“STEMI诊断”到导丝通过(wire
crossing代替以往的“balloon”)≤120 min时优选直接PCI治疗。

确定从“STEMI诊断”到应用溶栓剂最长时间延迟为10 min。

  1. 常规开通IRA时间窗:0~12 h;12~48 h;>48 h。

4.
发病时心电图:与2012年指南相比,新指南将新发的右束支传导阻滞也作为急诊冠状动脉造影的指标,即患者出现新发的左束支或右束支传导阻滞合并缺血症状推荐行急诊冠状动脉造影。

5.
溶栓成功后冠状动脉造影时机:STEMI成功溶栓后早期行冠状动脉造影能降低再梗死和缺血复发风险,新指南推荐应于成功溶栓后2~24
h行冠状动脉造影。

  1. 长期口服抗凝治疗的STEMI患者急性期和远期抗栓策略:

急性期:应接受额外抗凝治疗并使用质子泵抑制剂,不宜行溶栓治疗、不宜联合应用新型P2Y12受体抑制剂及GP
Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。

长期:置入支架的STEMI患者可考虑1~6月三联抗栓治疗(口服抗凝剂+阿司匹林+氯吡格雷)(三联抗栓治疗时程取决于患者缺血/出血风险),三联抗栓治疗禁止用新型P2Y12受体抑制剂替代氯吡格雷,基于PIONEER
AF-PCI研究,对于出血风险较低个体,口服抗凝药可考虑应用利伐沙班(2.5 mg
bid)。