澳门新葡新京赌城免费试玩4.11帕金森日 | 关爱帕金森,携手健康行

产生PD的原因是由于患者中脑的黑质(substantianigra)中产生多巴胺(dopamine)的神经元死亡,1%-2%的65岁以上人群会患帕金森疾病,病毒载体在帕金森病治疗的临床应用

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近日,美国干细胞疗法开发的生物公司InternationalStemCellCorporation公布了其干细胞疗法ISC-hpNSC用于帕金森治疗临床试验中首个队列研究的6个月中期研究积极结果,首个队列中的所有入组患者均达到了主要研究终点,同时治疗方法安全性良好。

1817年,英国内科医生JamesParkinson首次对帕金森病的临床表现进行了详细描述。1997年,欧洲帕金森病联合会为纪念他的贡献,将其生日4月11日这一天确定为世界帕金森病日,旨在广泛普及帕金森病的医学知识,提高医疗界、公众、患者对帕金森疾病的认知和关注度。

作为世界上第二常见的中枢神经系统神经退行性疾病,帕金森病在60岁以上的人群发病率大约为1/100,全球据估计有700万到1000万PD患者。PD患者大脑中的特定神经元会逐渐死亡,导致多巴胺产量不足,从而影响患者的运动能力,使其肌肉出现僵硬和震颤。

帕金森病是一种主要影响患者运动功能的神经退行性疾病。产生PD的原因是由于患者中脑的黑质(substantianigra)中产生多巴胺(dopamine)的神经元死亡。世界上大约有1000万PD患者。目前对PD的治疗方法为左旋多巴(L-DOPA)或者其它多巴胺激动剂。这些疗法在疾病初期可以缓解症状。但是随着疾病的发展和更多多巴胺神经元的死亡,它们的疗效逐渐下降,而且同时会产生明显的副作用,导致患者出现不自主的手足运动。

2016年4月11日,第20届国际帕金森纪念日以关注帕金森,携手健康行为主题,持续关注、关心帕金森患者健康和诊疗问题。

随着医学的发展,人类对PD的认识不断深入,新的PD治疗药物不断涌现,还有不少新的药物作用靶点和新的治疗方法日益受到重视。基因治疗也成了研究和治疗帕金森病这种神经系统疾病的新型手段。

InternationalStemCell公司利用孤雌生殖(parthenogenesis)技术,可以从未受精的卵子中培养出多能干细胞(pluripotentstemcells)。ISC-hpNSC细胞是从人类孤雌生殖干细胞中分化并且高度提纯的神经干细胞(neuralstemcells)。在临床前试验中,这些细胞通过颅内注射被移植进入大脑后,可以提高大脑多巴胺水平并且在非人类灵长类模型中改善PD症状。移植进入大脑的ISC-hpNSC分泌的生长因子可能帮助维持多巴胺神经元的存活。而且这些细胞可能分化成为多巴胺神经元来替代死去的多巴胺细胞的功能。

帕金森病:中老年人的第三杀手,提高社会认知很关键

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接受干细胞移植后6个月,100%的患者情绪出现好转,同时贝克抑郁量表的平均改善值为35%,帕金森患者生活质量问卷中的情绪维度出现了平均33%的改善。

帕金森病是一种常见的神经系统变性疾病,多发于中老年人群。帕金森病起病隐袭,进展缓慢。首发症状通常是一侧肢体的震颤或活动笨拙,进而累及对侧肢体,导致生活不能自理。早期症状包括静止性震颤、肌肉僵直、动作缓慢,随着病情加重,还会出现平衡姿势障碍、情绪消极、智能障碍、嗅觉退化、体重下降等表现。

图源:en.wikipedia.org

100%的患者获得认知能力的改善或维持,PDQ-39认知损伤维度改善值为14%。接受移植6个治疗月后,患者的日常生活能力似乎可以变得更轻松,PDQ-39下的日常活动力改善了22%,移动能力改善了15%。PDQ-39下的身体不适维度同样获得改善达12%。

作为威胁中老年人健康和生命的第三杀手,帕金森病仅次于肿瘤、心脑血管疾病,多发于中老年群体,且有年轻化趋势。根据JournalofNeurology最新数据,帕金森病已经成为发病率排在第二位的神经性衰退疾病。1%-2%的65岁以上人群会患帕金森疾病,而85岁以上的老年人患病比例则增长至3%-5%。

目前,基因移植途径包括向黑质纹状体导入治疗基因,通过间接体内和直接体内两种方法。前者是在体外用携带治疗基因的表达载体转染培养细胞后再移植于脑内,比较热门的是将目标基因转致各种干细胞后再移植,期望兼顾到基因治疗和干细胞治疗;后者是将携带治疗基因的表达载体直接注射于脑内,以达到治疗PD的目的。

失能期间的统一帕金森病评定量表没有获得改善。冲动性和强迫性障碍出现降低,帕金森患者脉冲-强迫性障碍调查表结果有53%的降低表现。

目前,全球已诊断出超500万帕金森患者。而在中国,帕金森患者总数约达200250万,占全球总患病人数的一半左右,是全球患病人数最多的国家。每年,我国新增帕金森患者人数接近10万!

这两种方法都涉及到转运工具即载体的选择。经过诸多研究表明:腺相关病毒和慢病毒由于其对不分裂的细胞(神经元属不分裂的细胞)也具有很好的转染效率,且因表达时间长而被认为有临床应用前景。病毒载体在帕金森病治疗的临床应用

同时,临床试验没有发现任何与移植细胞相关的严重不良事件。

需要警惕的是,我国200多万患者中仅有1/4患者在接受治疗,还有很多人没有意识到自己已经患病。一项调查表明,对疾病缺乏足够的认识,是导致近八成的帕金森病患者未能及时就医的重要原因。

案例一: 腺相关病毒AAV

没有证据显示肿瘤、囊肿、炎症或感染的出现。而且没有发现针对移植的ISC-hpNSC细胞的人类白细胞抗原抗体。

这就意味着,提高对帕金森疾病的认知度很关键。正因为帕金森疾病是一种慢性发展的神经性疾病,且多发于中老年人群,结合中国老龄化的社会背景,需要政府、社会都对帕金森症状、防治做到普及型认知,对患者的症状及早发展、及时预防和治疗。

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ISC-hpNSC是在cGMP规范下生产的临床级细胞悬浮液,经过了严格的质量控制,不受任何微生物和病毒污染。

发病机制:大脑多巴胺神经元死亡+路易小体出现

研究者将谷氨酸脱羧酶基因导入,在动物模型实验研究中取得初步成果,于2003年进入人类PD患者的I期临床实验。

在细胞移植后6个月我们已经观察到可喜的正面疗效。虽然由于样本数目很小,我们很难观察到统计意义上的显著不同变化,但是中期疗效结果仍然很令人鼓舞,InternationalStemCell公司的执行副总裁兼首席科学官RussellKern博士说:为了检测ISC-hpNSC疗法的安全性和耐受性,第一组细胞移植疗法的剂量低于临床前研究得出的最佳剂量,我们预计随着细胞剂量的增加,疗效也会更强。这些临床试验结果为我们启动治疗PD和创伤性脑损伤(traumaticbraininjury)的临床2期试验打下了一个坚实的基础。

对其发病机理的研究一直在进行中。很多因素,包括遗传、环境毒素、年龄老化、外伤等,都会对帕金森发病、病情恶化起到影响。目前,帕金森被认定为一种累及多系统的复杂性神经系统疾病,可能是多个基因和环境因素相互作用的结果。

这是世界上第一个进入临床试验阶段的帕金森病基因治疗方案。2007年6月,其I期临床研究结果被公布,在实施基因治疗后的3个月,患者的治疗侧(研究选择一侧治疗,而另一侧做对比)出现了明显好转,疗效一直持续12个月。

参考资料:

对帕金森疾病的核心病理学特征研究发现,患者大脑内调控运动、情绪等功能的关键神经递质多巴胺分泌减少,导致黑质致密带多巴胺能神经元死亡、突触核蛋白错误折叠形成路易小体。

案例二: 腺相关病毒AAV

[1]InternationalStemCellCorporationAnnouncesPositiveInterimClinicalResultsforParkinson’sDiseaseClinicalTrial

诊断:基于运动症状为主,结合生物标志物有望提高准确性

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[2]InternationalStemCellCorporationAnnouncesPositiveInterimClinicalResultsforParkinson’sDiseaseClinicalTrial

目前对于帕金森疾病的诊断主要基于病史、临床症状。面具脸、小写症、慌张步态是帕金森病发病初期的症状,可作为诊断的标准之一。此外,帕金森的非运动症状、路易体病理特征以及遗传学改变也将是诊断的标准。

几乎与此同时,美国另外两家公司联合宣布,将共同研发帕金森氏病新型治疗药物CERE-120。CERE-120是由腺相关病毒作为表达载体,表达neurturin基因,其产物是一种人体蛋白,能够修复损伤和濒临死亡的多巴胺分泌型神经元。先前已在50名帕金森病患者中进行过两项临床研究,这些患者已被随访超过2年,到目前为止,CERE-120已被良好耐受。

我国干细胞治疗帕金森临床进展

生物标志物的发展也将为帕金森病的检测提供了一种新的选择。影像学标志物包括PET和SPECT成像,两者可用于评估投射到纹状体的黑质致密带多巴胺能神经元的丢失情况。病理学标志物的检测多集中在外周肠道神经系统中对突触核蛋白的检测。单个的标志物检测并不足以对PD进行早期和准确诊断,需要联合多种标志物。

案例三: 慢病毒

2010年10月至2011年4月来自兰州总医院干细胞治疗中心19例患者,其中男8例,女11例,中位年龄64岁,所有患者均经过神经内科专科确诊为PD,患病时间平均为4.5年,多数患者经过左旋多巴、美多巴等药物治疗或继续药物治疗,症状持续加重。

目前尚无有效的预防措施阻止疾病的发生和进展。当患者出现临床症状时黑质多巴胺能神经元死亡至少在50%以上,纹状体DA含量减少在80%以上。因此,早期发现临床前患者,并采取有效的预防措施阻止多巴胺能神经元的变性死亡,才能阻止疾病的发生与进展。

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行腰穿鞘内注射MSC0.5107个,为预防无菌性炎症反应同时给予地塞米松2mg,注射后去枕平卧6h,间隔1周再次注射上述剂量,共4次为1疗程,间隔3个月可进行再次治疗。

常见治疗:药物为主,辅以手术和康复治疗

来自法国的Rascol 教授和来自英国的Mazarakis
教授共同进行了一项研究,目的在于评估帕金森患者双侧壳核内注射ProSavin后的安全性,耐受性和疗效。这是一种旨在恢复晚期帕金森病患者局灶性和持续性多巴胺产生的基于慢病毒载体的基因疗法。该研究成果已于2014年发表在《柳叶刀》(The
Lancet)。

治疗后多数患者的部分症状得到改善,尤其以肌张力增高引起的异常症状改善明显,敏感的患者治疗后即有肌肉僵硬减轻,从Webster评分也可以看出,其中强直、姿势、步态、震颤、面容改善较明显,而其他症状无改善或改善不明显。

针对帕金森病的治疗还困难重重,原因在于缺乏对帕金森综合征中导致细胞死亡的生物过程的清晰认识,缺乏确诊病程进展和严重程度的生物标志物。

实验将所有的帕金森病患者(年龄为48-65岁,病程≥5年)随机入选,进入到单独的开放标签的长期安全性的随访。分别在三种剂量的队列中进行评估:低剂量组(1.9×107TU),中剂量组(4.0×107
TU); 高剂量组
。载体注射后6个月时,与ProSavin相关的不良事件的数目和严重程度,以及采用统一帕金森病量表进行评分评估。结果显示
ProSavin治疗帕金森病患者安全有效,可改善患者运动症状。

不良反应:5例出现轻微头痛,占26%,休息或少量服用止痛药物好转,7例短暂发热,不超过38.5℃,持续时间不超过1天,未予处理自行缓解,无其他不良反应。

目前,绝大多数患者都以药物治疗为主,通过药物直接调节神经递质分泌。我国治疗帕金森病的药物种类可以分为抗胆碱能药、金刚烷胺、多巴胺替代疗法、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶-B抑制剂、COMT抑制剂六大类。

案例四: 慢病毒

临床医生都采取对症治疗的原则给药。这些药物的治疗机制多从增加大脑多巴胺浓度、提高身体对多巴胺的敏感性、延缓多巴胺的分解代谢,抑制乙酰胆碱的角度出发。无论是早期还是晚期患者,康复训练都可以配合药物或者手术治疗进行,例如膳食管理、肢体锻炼、心理调节。

2019年报道的治疗帕金森病,一项名为“AXO-Lenti-PD”的基因疗法让患者们看到了希望。使用慢病毒载体,这款基因疗法能将一系列关键的酶递送进患者体内,辅助生成多巴胺。理论上说,它有望重塑大脑中的多巴胺水平,从而缓解病情;4年随访结果初步证明该疗法的安全性及有效性。研究人员们也期望通过简单的一次治疗,它就可以为患者带来多年的治疗效果。

此外,基因治疗、细胞治疗以及脑深部电刺激手术也随着病理研究、医疗技术的深入而逐渐被重视。其中,脑深部电刺激术可有效治疗PD的运动症状。当患者对左旋多巴治疗有效但出现运动并发症时,可考虑进行DBS治疗。特定的非运动症状,比如非运动症状波动、睡眠相关问题、行为异常也可以通过DBS治疗得到改善。患者从发病到外科治疗的时间平均为10-13年。

不同载体类型在临床应用汇总表

根据BioCentury网站的数据统计,针对帕金森的治疗共有128种治疗方式,其中大部分是以小分子化学药为主,生物制品为13种,基因疗法为7种,细胞疗法为6种,医疗器械5种。这些治疗方式对于患者疾病治疗和生活治疗的提高有显著的作用。随着精准医疗计划的推出以及基因测序技术的飞速发展,未来帕金森病的治疗定会进入一个新纪元。

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干细胞治疗:修复、再生多巴胺神经损伤

帕金森病基因治疗面临的2个重要问题:靶标的选择和转运工具;以上研究报道也表明腺相关病毒和慢病毒非常有临床应用前景。

上世纪80年代,瑞典、美国和建安大的研究人员就已经开展了将胎儿分泌多巴胺的神经细胞移植给患帕金森疾病的动物和人体内进行治疗的手术。结果发现,一些患者症状被显著改善,而一些患者仅仅持有轻微缓解。这是细胞治疗帕金森病最初的模型。随后,更多的研究被进行,并发现细胞移植手术也会引发类似于药物治疗的副作用。

但是病毒类型及注射方式和剂量依然是临床应用的难题,目前仍需大量的基础实验研究来解决这些问题。下面给大家分享一篇近期发表的关于病毒载体在帕金森病发生和发展的机制研究。慢病毒揭示基底神经节环路和帕金森病发生和发展的神经机制

虽然一直存在质疑,但是科学家一直相信胎儿神经细胞能够更好地治疗帕金森疾病。但是因为涉及到胎儿健康,引发很多伦理道德争议,所以科学家们开始寻求干细胞,将他们作为新多巴胺神经细胞的替换细胞对帕金森进行治疗。

南京大学生命科学学院、医药生物技术国家重点实验室和脑科学中心朱景宁、王建军教授课题组研究发现:“组胺的改善作用是通过H2受体所偶联的下游HCN2通道所介导的,并且通过慢病毒下调HCN2基因的表达能够使得底丘脑核神经元的放电模式更为不规则,并能够阻断组胺对帕金森病运动障碍的改善作用。”

目前,实验室已经成功将胚胎干细胞诱导、分化成多巴胺神经元,无论干细胞来自于老鼠还是人类。而且,由人胚胎干细胞分化形成神经元细胞能够有效治疗患帕金森的老鼠。2010年,美国科研团队证实,由人皮肤细胞转变成的诱导性多能干细胞能够分化成神经细胞,且神经细胞能够显著改善帕金森老鼠的症状。

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然而,老鼠大脑中的神经元比人类的神经元细胞要少很多。而且,干细胞成功治疗患病动物的机制还不清楚。关于干细胞治疗的安全性、有效性还需要谨慎证实。此外,胚胎干细胞治疗易引发畸胎瘤,多能干细胞诱导过程需要借助病毒载体,这些问题也将是细胞治疗需要克服的难题。

该研究成果以“Regularizing firing patterns of rat subthalamic neurons
ameliorates parkinsonian motor
deficits”为题发表在经典的医学领域一流期刊、NI指数刊物The Journal of
Clinical Investigation(JCI,IF
13.251)上,同期JCI还将为该工作专门配发特约评论“Histamine and deep brain
stimulation: the pharmacology of regularizing a brain”。

总之,干细胞治疗帕金森疾病仍然处于研究的早期阶段。在真正开展临床试验之前,还面临着5大挑战:

这一研究成果不仅有助于深入理解基底神经节环路和帕金森病发生和发展的神经机制,而且将为临床发展治疗帕金森病的新药物、新靶点和深部脑刺激新策略提供新的视角。本研究中使用的HCN慢病毒由吉凯基因提供

1)确定最有潜力的细胞类型和治疗机制;

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2)确定临床治疗中神经元合理且安全的数量;

无论是基础科研还是临床应用,工具病毒产品(慢病毒和腺相关病毒)在基因治疗中脱颖而出。这2款产品有什么特点呢,在应用中该如何选择呢?小编进行了总结,以便大家可以快速的选择出所需的产品。

3)明确干细胞治疗的伦理审核、风险预控及临床试验审批标准;

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4)确定如何以及在哪里移植细胞,以确保不会对大脑其他正常功能造成影响;

吉凯基因年产上万次慢病毒、腺病毒、腺相关病毒;建有国内大型的慢病毒文库,包含几乎覆盖人类所有基因的,近
15 万个独立克隆;累计发表文章8000+,影响因子累计达12000+。

5)干细胞治疗潜在的治疗价值,能否更好地减轻、甚至于治愈PD疾病?

在得到合理、可靠的临床前数据之前,干细胞治疗帕金森过早投入临床试验,会对多年的科研工作产生负面影响。2016年,我们应该采取更加谨慎的方法对待干细胞治疗。