类风湿关节炎治疗有新靶点

天然免疫细胞V2T细胞在类风湿关节炎发病中具有重要作用,风湿免疫科张煊教授,联合国内9家风湿病研究中心开展雷公藤多甙和甲氨蝶呤对比治疗活动性类风湿关节炎的临床研究

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北京协和医院风湿免疫科张烜教授团队最新研究成果表明,天然免疫细胞V2T细胞在类风湿关节炎发病中具有重要作用,为监测RA病情提供新型生物标志物,并为类风湿关节炎治疗提供新靶点。该研究成果相关论文近期发表于国际风湿病学学术期刊《风湿病学年鉴》,是本年度国内首个发表于该期刊的风湿病研究成果。

无论对病人还是
对同事,北京协和医院科研处处长、风湿免疫科常务副主任张烜笑谈自己有“三痴”:对看病“痴”,对管病人“痴”,对科研“痴”。正是凭着这种“痴”劲,他成为长江学者特聘教授,国家杰出青年基金获得者,国家首批“万人计划”入选者,曾获卫生部“有突出贡献中青年专家”称号。他在临床和转化医学方面的科研成果论文有300余篇发表在国内外学术期刊上,其中包括《自然·医学》、《科学·转化医学》、《风湿病学年鉴》等国际顶级期刊。

中成药或将改变类风湿治疗策略 雷公藤多甙与甲氨蝶呤联用治疗效果更好
本报讯
由北京协和医院风湿免疫科张奉春教授和张烜教授主持,国内9家风湿病研究中心共同完成的一项临床研究证实,活动性类风湿关节炎单用雷公藤多甙治疗的效果不亚于单用甲氨蝶呤,雷公藤多甙与甲氨蝶呤联合使用的疗效显著优于单用甲氨蝶呤。该研究论文近期发表于国际风湿病学界最权威的《风湿病学年鉴》杂志上。有关专家指出,这一研究结果或将从根本上改变国际类风湿关节炎治疗策略。类风湿性关节炎是严重的常见自身免疫性疾病,我国总患病人数估计超过500万,如果不治疗,致残率将达70%。目前,国际上对此病广泛采用甲氨蝶呤治疗。雷公藤长期以来被中医用于治疗关节疼痛和炎症,具有较强的免疫抑制和抗炎作用。中国风湿病学之父、北京协和医院张乃峥教授早在数十年前就积极倡导推广雷公藤制剂治疗类风湿性关节炎,临床验证具有良好的疗效和成本效益比。但由于缺乏安全性和有效性的系统数据,其治疗价值未能得到国内外学术界的重视。2012年年初,张奉春教授和张烜教授自筹经费,联合国内9家风湿病研究中心开展雷公藤多甙和甲氨蝶呤对比治疗活动性类风湿关节炎的临床研究,对207名活动性类风湿关节炎患者按照国际通行标准,进行了严格的前瞻性、随机、对照临床研究。结果显示,经过24周的治疗,单用雷公藤组取得55.1%的治疗有效率,高于单用甲氨蝶呤组的46.4%,而甲氨蝶呤与雷公藤联合用药取得高达76.8%的治疗有效率,且不同药物组间的不良反应发生率无显著性差异。美国梅奥诊所首席风湿病学专家Eric
L.
Matteson说,这项研究发现治疗效果很明确,既值得深入研究,又具有发展前景。特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的来源,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。

类风湿关节炎是常见的慢性侵蚀性关节炎,以多发关节侵蚀破坏为特征,病程迁延反复,给患者、家庭和社会造成严重的经济负担。类风湿关节炎发病机制尚未完全明确,因此寻找发病过程中的关键免疫细胞,阻断其作用机制,具有潜在的临床意义。

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研究发现,类风湿关节炎患者外周血V2细胞比例较健康对照组显著降低,且与类风湿关节炎病情活动度呈负相关;进一步研究发现,类风湿关节炎患者V2细胞大量聚集于关节滑膜,并分泌大量炎症因子。通过进一步的体内研究证实,抗TNF-治疗后,外周血V2T细胞比例明显回升,且趋化因子受体CCR5和CXCR3的表达水平下降到正常水平。该研究不仅丰富天然免疫细胞调控类风湿关节炎发病机制的认知,还阐明生物制剂治疗类风湿关节炎的又一潜在机制。

风湿免疫科张煊教授

该研究在《风湿病学年鉴》在线发表后,立即引起国际风湿病学界的关注和兴趣。如有学者提出治疗骨质疏松的含氮双膦酸盐可激活V2细胞,或对类风湿关节炎有促进作用。《风湿病学年鉴》邀请张烜进行双膦酸盐激活V2细胞及在类风湿关节炎中作用述评,不日将在线发表。

澳门新葡新京赌城免费试玩,“什么都可以放,临床绝不能放”

据了解,北京协和医院风湿免疫科莫文秀博士、殷姗珊博士后和陈华副教授为该项研究的第一作者,张烜为通讯作者。本研究受国家自然科学基金重点项等多项基金支持。

2008年,北京协和医院最紧俏号源的风湿免疫科响应医院号召,整建制搬迁到协和西院开展工作。虽然换了坐诊地址,患者却丝毫不见少,每个诊室门口都熙熙攘攘簇拥着来自全国各地的患者。

来自甘肃的林女士,患干燥综合征,已在张烜处看了近20年的门诊,从他还是一个主治医师的时候就开始跟随。“当时看了很多名医,都不见好,而且对药物的反应很大。专家号不好挂,我抱着试一试的想法挂了张大夫的号。他没有迷信权威,更改了我的治疗方案,停掉了其中两种药。我吃着效果不错,之后就一直跟他了。”每半年,林女士都要打着“飞的”来北京找他。在病人眼中,张烜不仅医术高,而且态度好,责任心强,全心全意为病人着想。“我只信任他。”林女士如是说。

张烜门诊的“日常”,就是小小的一间诊室,四五学生,围桌而坐;病人家属,三五成群。一屋子人簇拥着,却不觉得喧嚣烦扰。或许因他柔和的嗓音,或者是他坚定的气场,患者进了门就不自觉放低了声音。

张大夫与患者交流的一句口头禅是“好不好”,看诊过程中会不断这样征求患者的意见。协和风湿免疫科的号难挂,他视病人的病情轻重分类处理。病情轻的,他嘱当地就诊,多长时间复诊,查几个项目,指标多少为佳,他都一一写在病历本上,同患者交代好。整整一上午的门诊,他没有喝一口水,上一次厕所。

张烜说,治病救人的成就感,不是钱或者权能够替代的。尤其是看着经自己的手全力救治的疑难危重患者抬着进来,走着出去,那种成就感什么也不能比。很多认识他的人都认为他科研很厉害,而张烜却说:“我做科研不仅仅是为了发文章,而是为了总结病例,提高经验,了解机制。如果说一个好大夫看病能看到‘三’,我希望能看到‘三’之后的事情。”协和内科学系主任、风湿免疫科前主任张奉春教授形容他在全科大查房中的发言“有深度”。

张烜笑谈自己做过的“傻事”:“当年管病房的时候,真是住在医院。我花了大半年的时间,把协和所有狼疮的住院病案全部看了一遍,一共1203份。”在这件“傻事”之后,他遇到任何复杂病变的狼疮病人,都自信能够应对。

2001年~2003年,张烜在美国国立卫生研究院做博士后研究,因为表现出色,美方一直诚意挽留。沿着这条路走下去,他会成为一名出色的研究者。然而一天晚上,他梦见自己突然不会看病了,惊出了一身冷汗。张烜意识到这是一种心的召唤,是他该回国的时候了。

张烜说:“我最大的兴趣就是临床。什么都可以放,临床绝不能放。”

“务实奉献,舍利忘我,才能追求学术进步”

“中国风湿病学之父”、北京协和医院张乃峥教授数十年前就积极倡导推广雷公藤制剂治疗类风湿关节炎,但一直以来由于缺乏安全性和有效性的高水平临床研究数据,其价值未能得到国内外学界的重视。2012年初,经过风湿免疫科全科讨论,正式启动雷公藤多甙比较甲氨蝶呤的前瞻、随机、对照试验。风湿免疫科举全科之力,同时联合国内兄弟数家医院,募集符合标准的类风湿关节炎患者。研究核心小组张文、史群、郑文洁、吴庆军和陈华等教授在繁忙的临床之外投入巨大精力进行研究。

张烜作为项目主要研究者,自掏腰包十余万元,用于聘用研究指标评判员和统计分析人员,负担一些经济困难患者的检查费用和就诊路费。他按照国际标准设计了严密、完整的试验过程,并且一开始就在国际临床试验注册平台上登记注册,使研究获得了更高的可信度。面对国际审稿人提出的上百个学术问题,张烜等也逐一给予了明确答复。

历时两年,研究组终于高质量地完成了这项研究——类风湿关节炎治疗单用雷公藤多甙效果不亚于甲氨蝶呤,两者联合使用疗效显著优于单用甲氨蝶呤。这一研究结果发表在国际风湿病学界最权威的《风湿病学年鉴》杂志上,将雷公藤这种中成药带入国际视野,引起国际学界震动。

张烜认为,开展高水平的临床研究,最重要的是临床研究思路。“临床研究思路需要在实践中一点点地积累,绝不能一蹴而就,此外还要务实奉献,舍利忘我,才能追求学术进步。”

同科室的年轻医生形容张烜是行走的“论文包”,“张老师常论及各个领域的最新进展和新近发表的文章,很多不是他研究领域的也能说得一清二楚,令人惊讶震撼。”

张奉春教授大年初二到科里办事,看到张烜办公室的灯亮着,推门一看,张烜正趴在电脑前写作。

从2014年到2015年短短两年间,张烜主持的基础和临床研究,就在《自然·医学》、《科学·转化医学》、《风湿病学年鉴》等顶级学术期刊上发表了数篇高质量的论文。

2016年,张烜又迈上了新的科研征程。国家公布的首批“十三五”精准医学研究中,张烜的“基于组学特征谱的自身免疫病的分子分型研究”获得资助。同年,国家自然科学基金重点项目,他的“肠道菌群如何调控免疫异常及其在类风湿关节炎和红斑狼疮中的作用机制”赫然在列。“精准医学是属于未来的医学,协和必须要有大作为。”张烜如是说。

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张烜与课题组成员

2014年,由于其出色的科研能力,张烜被聘为北京协和医院科研处处长,投身科研管理工作。他不断在各种场合动员和呼吁全院职工多申报课题、多拿基金,召开各类科研学术活动促进医院科研氛围的形成,同时身体力行地冲锋在科研第一线。通过全院职工的共同努力,在复旦大学医院管理研究所发布的中国医院排行榜科研排名中,北京协和医院由过去第17名大幅度跃升至第2名。

“这就是榜样的力量”

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张烜指导学生实验

2014年张烜担任风湿免疫科常务副主任分管科研教学后,有两项工作他一直坚持,一是每周的文献汇报会;二是两周一次的研究组组会。

“张老师特别愿意参加我们的文献汇报会。有时候看门诊看得比较晚,就端着饭进来,一边吃,一边听。”科里的年轻大夫王立说,“我们特别崇拜他的一点是,无论从什么时候开始听,无论基础还是临床,他都能够迅速get到关键点,指出可以从中借鉴的地方,对于自己疑惑的地方也从来不惮于提问。他的科研是无底洞,不知道多大多深。”

有一次,一个报告者的汇报被“批”了。张烜一针见血地指出,这篇文献得出的结论模棱两可,研究水平不高,参考意义有限。应该尽量避免这种文章,选择一些高质量的文章和大家分享。有张老师参加的汇报会,大家都会比较紧张,而没有张老师的时候,大家的心里又空落落的,似乎今天的活动少了“点睛”。

每隔一周的组会是文献汇报会的“进阶版”。讨论研究进展,凝练科学思维。在这个会议上,分享的文章都是国际顶级学术期刊最新研究成果,科里许多教授级的科研大拿也会参加,大家从不同的角度提出问题,广泛开展讨论。张烜要求与会的每个人都要发言,包括学生。王立笑着说:“当他的研究生压力都非常大,但成长也快,比如赵丽丹,她学生时代就发了2篇SCI,让我们都非常羡慕。”

赵丽丹一直跟着张烜做科研,是他的“得意门生”。赵丽丹眼中的张老师,治学态度非常严谨,实验数据反复验证,修改文章反复推敲。他要求学生们不要满足于低水平、重复性的工作,而是注重开创性、探索性的科学研究,实验失败了,
他帮助学生一起找原因,要求多读文献,多问多想,不轻言放弃,不随便换题。在这种高标准严要求下,不求甚解、应付了事、缺乏思考的学生会觉得“压力山大”。

张烜的学生张飙曾参与一项关于狼疮免疫细胞亚群的研究,实验做了不少,方法也没问题,结果显示没有差异性。张烜鼓励他不要灰心,要从失败中找原因,找解决办法,不符合预想的结果也可能是新发现的起点。张烜科学触觉非常敏锐,他在学生提供的实验数据中发现了一些异常值和异常点,指导他们沿着这条思路继续做下去。在不懈的努力下,张飙等果然发现狼疮患者有一群异常增高的、非典型的“Treg细胞”,进一步研究发现,这实际为一群效应T细胞,该研究成果发表在了《风湿病学年鉴》上。

而另一方面,张烜也是学生们眼中慈爱的长辈。逢年过节时,他带着学生们聚餐,改善伙食,还把自己的科研奖励给学生发补贴。学生做实验遇到困难了,他想尽办法给予支持,并帮助联系合作。他关心学生身体,嘱咐不要熬夜,但无论多晚发过去的邮件,他都“秒回”。学生们申请科研基金落榜了,他打电话安慰并鼓励,而学生们中标了,他比自己得到基金还高兴。

“对我们来说,这就是榜样的力量。”赵丽丹由衷地说。

北京协和医院 陈明雁