编码变异捕获红斑狼疮易感证据

同时发现了3个可能与疾病发病风险直接相关的编码变异,可用于发现与疾病发病风险直接相关的编码变异,最新研究成果全外显子组研究鉴定出15个新的银屑病易感位点和全基因组meta分析发现多个新的银屑病易感基因及揭示种族异质性分别于4月9日和23日在国际著名期刊《自然通讯》在线发表

澳门新葡新京 1

近日,国际风湿病学顶级期刊《风湿病学年鉴》在线发表了由复旦大学附属华山医院、中日友好医院、安徽医科大学等牵头,北京协和医院、北京大学人民医院、上海交通大学医学院附属仁济医院、中山大学附属第一医院等共同参与完成的我国首项系统性红斑狼疮全基因组编码变异研究。

系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病,好发于育龄期女性,可引起患者多系统、多器官受累,严重者可危及生命。SLE是由多个易感基因参与的复杂疾病,我国患者数高达数百万,是广受关注的疾病。

银屑病易感基因最新研究成果

澳门新葡新京,该研究首次利用定制外显子芯片,对中国汉族人群5004例系统性红斑狼疮患者和8179例健康个体进行大规模的编码变异筛查,对照研究发现了4个全新的系统性红斑狼疮易感基因或位点,同时发现了3个可能与疾病发病风险直接相关的编码变异。

《健康报》头版报眼位置刊发文章“编码变异捕获红斑狼疮易感证据“

安徽医科大学皮肤病研究所皮肤遗传学研究团队在国家自然科学基金面上、重点、国际合作项目、教育部皮肤病遗传学创新团队项目、疑难重症皮肤病协同创新中心等项目的资助下,最新研究成果全外显子组研究鉴定出15个新的银屑病易感位点和全基因组meta分析发现多个新的银屑病易感基因及揭示种族异质性分别于4月9日和23日在国际著名期刊《自然通讯》在线发表。

系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病,由多个易感基因参与,好发于育龄期女性,可引起患者多系统、多器官受累,严重者可危及生命。我国患者人数高达数百万,是广受关注的疾病。

12月12日,国际风湿病学顶级期刊《风湿病学年鉴》(Annals of theRheumatic
Diseases)在线发表了由复旦大学华山医院、中日医院、安徽医科大学等牵头,北京协和医院、北京大学人民医院、上海交大仁济医院等共同参与完成的我国首项SLE全基因组编码变异研究。

银屑病是一种常见的反复发作、以表皮增殖和炎症为特征的免疫相关性皮肤病,严重影响患者健康和生活质量。遗传因素在银屑病发病中起重要作用,全基因组关联研究已发现银屑病40多个易感基因,极大推进了银屑病遗传学研究进程。不同人群银屑病GWAS的meta分析进一步验证了之前研究结果的真实性,并且能够探明银屑病的易感性在不同人群中存在遗传异质性。外显子芯片技术覆盖了推定的功能性外显子变异,这些变异精选自12,000多个个体的外显子组和全基因组序列,代表了不同群体多种常见病,成功弥补了GWAS的在发现与疾病直接相关的外显子区编码遗传变异即直接改变蛋白结构和功能的致病变异上的不足。

目前,世界范围内通过全基因组关联分析研究已经鉴定出90多个系统性红斑狼疮易感位点,但仍无法全面阐释该病发病过程与机制,因为GWAS发现的疾病易感位点大部分位于基因组非编码区内,提供的发病机制直接线索较为有限,未被发现的编码变异是复杂疾病遗传性缺失的原因所在。

该研究首次利用定制外显子芯片,对中国汉族人群5,004例SLE患者和8,179例健康对照进行大规模的编码变异筛查,再利用Sequenom平台在独立的5,099例病例和8,147例对照中对32个提示性SNPs进行基因分型验证,发现了4个全新的SLE易感基因或位点(参与多个免疫应答和刺激反应的相关通路),同时发现了3个可能与疾病发病风险直接相关的编码变异。此项研究为SLE遗传学发病机制提供更多“精准”证据。

近年来,安徽医科大学皮肤病研究所再次联合中国、美国、新加坡、瑞典、加拿大、德国、西班牙等多种族人群共计15369病例和19517对照开展银屑病GWAS的Meta分析,发现4个银屑病相关联的易感基因LOC144817、COG6、RUNX1和TP63,以及位于IFIH1
和IL12B基因上的3个提示易感位点。MHC区域精确定位分析发现HLA-I区域3个基因均与银屑病相关联,并且在加拿大人群和中国人群中存在异质性。种族迁移比较分析表明11个位点存在人群特殊效应和等位基因异质性。研究成果发表在Natrue
Communications上,该文第一作者尹先勇博士说道:本研究不仅为银屑病的发病机制提供了新的生物学角度,而且通过人群分析进一步证实了银屑病遗传异质性,对研发药物及个体化医疗具有指导意义。

本研究并列通讯作者中日友好医院崔勇教授表示,基于外显子芯片的全基因组编码变异研究正是为了解决这一问题而出现的研究策略和技术路线,可用于发现与疾病发病风险直接相关的编码变异,有望成为将来直接临床治疗可用的精准靶点或标志物。

目前,世界范围内通过全基因组关联分析研究已经鉴定出90多个SLE易感位点,但仍无法全面阐释SLE的发病过程与机制,因为GWAS发现的疾易感位点大部分位于基因组非编码区内,提供的发病机制“直接线索”较为有限,未被发现的编码变异是复杂疾病“遗传性缺失”的原因所在。本研究并列通讯作者中日医院崔勇教授表示,基于外显子芯片的全基因组编码变异研究正是为了解决这一问题而出现的研究策略和技术路线,可用于发现与疾病发病风险直接相关的编码变异,有望成为将来SLE领域直接可用的精准医学靶点或标志物。

为探索基因功能性编码变异在银屑病遗传学发病机制上的作用,安徽医科大学皮肤病研究所遗传学研究团队,通过对3个独立汉族人群进行外显子芯片研究,发现23个遗传变异与银屑病显著相关,这些易感变异分别位于15个新的银屑病易感基因和4个既往GWAS研究已报道易感基因。此外,通过蛋白质功能预测发现位于AIM2基因上的编码变异可能会影响该基因编码的蛋白质的结构,从而引起生物学功能上的改变。研究成果发表在Nature
Communications上,该文第一作者左先波副教授提到:通过外显子芯片技术,有望找到银屑病发病直接相关的功能性变异,与传统银屑病GWAS研究形成优势互补,从而全面揭示银屑病的遗传学发病机制,为银屑病药物靶点研发、疾病预防与诊疗提供新的契机,为实现银屑病的精准医学奠定坚实基础。

该研究牵头人、复旦大学附属华山医院张学军教授表示,遗传学研究是精准医学的重要基础,研究的开展得益于长期建立的系统性红斑狼疮大型队列研究,可建立系统性红斑狼疮临床表型与遗传学发病机制之间的深入联系,有助于开发新型防治方案,推动这一疾病基础研究和临床应用水平的提升。

本研究牵头人复旦大学华山医院张学军教授表示,遗传学研究是精准医学的重要基础,本研究的开展得益于长期建立的SLE大型队列,既是探讨发病机制的临床基础研究,更是一项意义重大的临床研究,可建立SLE临床表型与遗传学发病机制之间的深入联系,有助于开发新型防诊治方案,推动SLE基础研究和临床应用水平的提升。

据悉,安徽医科大学皮肤病研究所在银屑病遗传学研究方面一直处于世界领先地位,在国际知名期刊上发表了一系列原创性科研成果。该团队于2008年利用全基因组关联研究,成功发现控制银屑病表皮角质形成细胞角化过程的易感基因LCE,研究成果发表在国际著名期刊Nature
Genetics。2010年作为牵头单位领衔中国、德国和美国多家单位开展银屑病GWAS联合分析,发现6个新的银屑病易感基因和遗传异质性。2013年采用二代测序技术发现银屑病3个新的易感基因;2014年利用全基因组外显子测序和靶向基因测序,发现GWAS鉴定的银屑病易感基因中7个基因存在编码变异。。这些研究极大的推动了银屑病病因学研究进程,阐释了银屑病发病的遗传机制,为银屑病的预防提供了依据,风险预测提供了生物学标记,治疗提供新的靶点,具有明显应用前景,产生了重要国际影响。

澳门新葡新京 1

图片为鉴定11q13.3易感区域中富集的调控元件

161例SLE病例和155例健康对照的外周血单个核细胞中TPCN2基因的表达水平;

在109例健康对照的原代CD19+B细胞中检测rs10750836对TPCN2基因的表达数量性状基因座调节作用;

在HeLa细胞中采用双荧光素酶报告分析含有rs10750836的1955bp片段的活性;

在原代CD19+B细胞中对本文新鉴定的7个SNPs进行调控元件富集分析。

宣传办仇玉青科研处闻雷雷供稿