澳门新葡新京儿童青少年焦虑障碍治疗大汇总

2-9周剂量为50mg/d,选择性5-HT及NE再摄取抑制剂如文拉法辛

研究表明,药物治疗儿童及青少年焦虑症具有优势。本文对青少年焦虑障碍的相关研究进行了综述,研究病症包括:广泛性焦虑症、社交恐惧症/社交焦虑症、惊恐障碍、混合型焦虑症。

1 抗抑郁药

涉及的药物有选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂、苯二氮卓类、非典型抗焦虑药。

抗抑郁药发展迅速,品种日益增多,以下是目前国内外常用的几种抗抑郁药。河南科技大学第一附属医院心血管内科杨喜山

广泛性焦虑症

目前,按作用机制分为下列类别:选择性5-HT再摄取抑制剂如氟西汀等;选择性5-HT及NE再摄取抑制剂如文拉法辛;NE及特异性5-HT能抗抑郁药如米氮平;选择性NE再摄取抑制剂如瑞波西汀;5-HT平衡抗抑郁剂如曲唑酮;NE及DA再摄取抑制剂如安非他酮;选择性5-HT再摄取激活剂(selective
serotonin reuptake
activators,SSRA)如噻奈普汀;可逆性单胺氧化酶抑制剂如吗氯贝胺等。TCAs作为经典抗抑郁药,仍保留三环类这个名称。

舍曲林

由于抗抑郁药物具有抗抑郁和抗焦虑的双重作用,因此,被广泛地用于焦虑障碍的治疗。

随机、对照试验,为期9周,患者年龄5-17岁,11例接受舍曲林治疗,另外11例接受安慰剂治疗。

美国食品与药品管理局批准的治疗惊恐障碍的药物有:帕罗西汀、阿普唑仑、阿普唑仑缓释剂、氯硝西泮、氟西汀、帕罗西汀控释片、舍曲林、文拉法辛缓释剂和艾司西酞普兰。中国食品与药品管理局批准治疗惊恐障碍的药物有:帕罗西汀、艾司西酞普兰、氯米帕明。但是在临床实践中,医师可能会根据患者的临床表现选择一些未在中国批准该适应证的抗抑郁药物。苯二氮革类药物长期治疗的效果欠佳,不建议惊恐障碍患者长期接受苯二氮革类药物治疗;应避免处方镇静性抗组胺药或抗精神病药治疗惊恐障碍患者.

治疗第1周舍曲林剂量为25mg/d,2-9周剂量为50mg/d。

美国FDA批准的治疗广泛性焦虑障碍的药物包括文拉法辛、度洛酉汀、帕罗西汀、艾司西酞普兰和丁螺环酮。我国SFDA批准的治疗广泛性焦虑障碍的药物有文拉法辛缓释胶囊,丁螺环酮适用于治疗各种焦虑障碍,曲唑酮可用于治疗伴有抑郁症状的焦虑障碍,传统TCAs抗抑郁药多塞平的治疗适应证为焦虑性神经症(相当于目前诊断的广泛性焦虑障碍).

汉密尔顿焦虑量表、临床总体印象严重程度及改善量表分数表明,舍曲林组比安慰剂组具有显著的改善。

1.1 选择性5-HT再摄取抑制剂

副作用包括:口干、困倦、腿肌痉挛、躁动。

SSRIs是近年临床上广泛应用的抗抑郁药,具有疗效好,不良反应少,耐受性好,服用方便等特点。主要有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰。

氟西汀

SSRIs镇静作用较轻,可白天服药,如出现倦睡乏力可改在晚上服,为减轻胃肠刺激,通常在早餐后服药。年老体弱者宜从半量或1/4量开始,酌情缓慢加量。

随机、对照试验,为期12周,患者年龄7-17岁,与安慰剂组相比,氟西汀组降低了焦虑。

适应证:各种类型和不同严重程度的抑郁障碍和焦虑障碍。在SSRIs中对帕罗西汀治疗惊恐障碍的研究最多,并且帕罗西汀也是第一个拥有惊恐障碍适应证的SSRIs。关于艾司西酞普兰治疗惊恐障碍的研究较多,也是被我国SFDA批准治疗惊恐障碍

氟西汀开始剂量10mg/d,滴定输注,最大剂量至20mg/d。

若患者对一种SSRl无效或不能耐受,可换用另一种SSRI治疗。有研究表明,对一种SSRl无效的患者换用另一种SSRI有效率可达48%~66%。

氟西汀组67%的患者CGI-I2,安慰剂组该比例仅为36%。

不良反应:抗胆碱能不良反应和心血管不良反应比TCAs轻。主要有:①神经系统:头疼,头晕,焦虑,紧张,失眠,乏力,困倦,口干,多汗,震颤,痉挛发作,兴奋,转为狂躁发作。少见的严重神经系统不良反应为:中枢5-羟色胺综合征,这是一种5-HT受体活动过度的状态,主要发生在SSRIs与单胺氧化酶抑制剂合用。②胃肠道:较常见恶心,呕吐,厌食,腹泻,便秘;③过敏反应:如皮疹;④性功能障碍:阳痿,射精延缓,性感缺失;⑤其他:罕见的有低钠血症,白细胞减少。

常见副作用包括:恶心、腹痛、头痛、困倦。

SSRIs禁与单胺氧化酶抑制剂类药物及其他5-HT激活药合用;

度洛西汀

SSRIs是心力衰竭、有心律失常风险和心脏事件后患者的首选抗抑郁药。

双盲、安慰剂对照试验,患者年龄7-17岁,度洛西汀使用灵活剂量,为期10周,随后的18周进行开放性研究,评价了灵活剂量条件下度洛西汀的疗效。

西酞普兰和帕罗西汀对冠心病患者是安全的,而其他SSRIs可能增加心脏事件后的死亡率。

与安慰剂组相比,度洛西汀组降低了焦虑症状严重程度,缓解率更高。

2011年发表在《欧洲心脏杂志》的一篇《抗抑郁药与未来的心血疾病风险:Scottish健康研究》,研究结果显示:对于没有心血管疾病的患者,三环类抗抑郁药增加心血管疾病的风险,而SSRIs不增加心血管疾病的风险。

对比症状响应率、缓解率、功能缓解率,度洛西汀组比安慰剂组显著更高。

1.2 5-HT及NE再摄取抑制剂

度洛西汀副作用包括:心率增加、血压上升、体重下降。双盲阶段,两组之间的自杀意念没有差异。

SNRIs主要有文拉法辛(Venlafaxine)、度洛西汀(Duloxetine)及米那普仑(Milnacipran)。

丁螺环酮

文拉法辛(Venlafaxine)

随机、对照试验,为期6周,患者具有广泛性焦虑症,研究了5-HT1A部分激动剂、丁螺环酮的安全性和有效性。但研究结果尚未发表。

适应证:主要为抑郁症、伴焦虑症状的抑郁障碍及广泛性焦虑症。

社交焦虑和社交恐惧症

禁忌证:无特殊禁忌证,严重肝、肾疾病,高血压,癫痫患者应慎用。禁与MAOIs和其他5-HT激活药联用,避免出现中枢5-羟色胺综合征。

文拉法辛ER

用法和剂量:最小有效剂量75mg/d,治疗剂量为75~300mg/d,一般为l50~200mg/d,快速释放剂型分2~3次服;缓释胶囊每粒75~150mg,有效剂量75~300mg/d,日服1次。

随机、安慰剂对照试验,为期16周,患者年龄8-17岁,诊断具有社交焦虑症,文拉法辛ER组N=137。开始剂量37.5mg/d,随后根据患者体重增加剂量。

不良反应:文拉法辛安全性好,不良反应少,常见不良反应有恶心、口干、出汗、乏力、焦虑、震颤、阳痿和射精障碍。不良反应的发生与剂量有关,大剂量时血压可能轻度升高。

文拉法辛组56%患者CGI-I分数得到了改善,安慰剂组该比例仅为37%。

度洛西汀(Duloxetine)

文拉法辛副作用包括:乏力、厌食、恶心、体重下降、自杀意念。

适应证:主要用于治疗抑郁障碍和焦虑障碍。

帕罗西汀

禁忌证:禁用于已知对度洛西汀或产品中任何非活性成分过敏的患者;禁止与单胺氧化酶抑制剂联用;未经治疗的闭角型青光眼患者。

多中心、平行试验,为期16周,患者年龄8-17岁,帕罗西汀初始剂量10mg/d,最大剂量为50mg/d。

用法和剂量:剂量为40mg/d(20mg l日2次)至60mg/d(1日l次或30mg 1日2次)。

帕罗西汀组具有较高的响应率,且耐受性较好。

不良反应:最常见的不良反应包括恶心、口干、便秘、食欲下降、疲乏、嗜睡、出汗增多。

帕罗西汀副作用包括:食欲下降、呕吐、失眠。4例帕罗西汀组患者出现了情绪不稳和自杀意念。

对高血压患者,应该避免选用瑞波西汀、度洛西汀和文拉法辛

坦度螺酮

米那普仑(Milnacipran):属选择性5-HT与NE双重再摄取抑制剂。

亚洲常用的抗焦虑药为5-HT1A受体部分激动剂坦度螺酮。一项为期8周、开放性平行对照试验对其进行了评估,患者年龄14-21岁,患有社交焦虑症。

适应证:主要用于治疗抑郁障碍和焦虑障碍。

坦度螺酮使用灵活剂量,20-60mg/d。活性药物对照为舍曲林,第一周初始治疗剂量为25mg/d,最大剂量为200mg/d。

禁忌证:禁用于已知对度洛西汀或产品中任何非活性成分过敏的患者;禁止与单胺氧化酶抑制剂联用;未经治疗的闭角型青光眼患者。

坦度螺酮组48.6%的患者CGI-I分数得到了改善,舍曲林组该比例为55.6%,两组的HAM-A分数都有显著改善,社交恐惧症量表分数较基线处也均有显著改善。

用法和剂量:剂量为100~200mg/d,分2次服。

该研究表明,坦度螺酮治疗青少年社交焦虑症的疗效并不次于舍曲林。但有意思的是,丁螺环酮,也是5-HT1A部分激动剂,其对儿童广泛性焦虑症的疗效却与安慰剂没什么差别。

不良反应:其不良反应发生率总体上与SSRIs相似。常见的不良反应包括焦虑、眩晕、发热潮红、出汗、恶心、便秘、排尿困难等。

坦度螺酮常见副作用:困倦、疲劳、食欲下降。

药物相互作用:对肝脏的细胞色素P450酶没有影响,很少发生药物的相互作用。

氯硝西泮

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双盲、安慰剂交叉试验,苯二氮卓类药物氯硝西泮降低了青少年患者的焦虑症状,但安慰剂组和氯硝西泮组的CGI-I分数没有差异。副作用包括:困倦、易怒,氯硝西泮组对抗行为的出现频率更高。

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混合型焦虑症

舍曲林

进行了儿童/青少年焦虑多模式研究,随机、对照、为期12周,患者年龄7-17岁,患者具有分离焦虑症、广泛性焦虑症、社交焦虑症。

患者随机分配到四组:舍曲林组、认知行为疗法组、联合治疗组、安慰剂组。

舍曲林初始剂量25mg/d,滴定法最大剂量为200mg/d。舍曲林组超过一半的患者CGI-I分数得到了改善,认知行为与舍曲林联合治疗组该比例为80.7%,认知行为治疗组为59.7%。所有的活性药物治疗组都显著优于安慰剂组。

副作用方面:患者的自杀倾向、头痛、胃肠道症状、失眠副作用,安慰剂组和舍曲林组之间没有显著差异。

氟伏沙明

随机、对照试验,为期8周,患者年龄6-17岁,患有社交焦虑症、分离焦虑症、广泛性焦虑症。氟伏沙明每周滴定50mg,青少年最大剂量为300mg/d,12岁以下儿童的最大剂量为250mg/d。

氟伏沙明组76%的患者CGI-I分数得到了改善,安慰剂组仅为29%。此外,CGI-I分数累积响应率随时间显著增加,说明足量的氟伏沙明治疗时间应该超过6周。

两个显著的副作用为:腹部不适、运动活动增加。值的注意的是,氟伏沙明能够减少躯体症状。

氟西汀

随机、对照试验,患者年龄7-17岁,具有广泛性焦虑症、SAD、社交焦虑症,氟西汀剂量20mg/d。

氟西汀组61%的患者CGI-I分数得到了显著改善,安慰剂组该比例为35%。

副作用包括:腹痛、恶心、困倦、头痛。

开放性初步研究,为期9周。患者年龄9-18岁,具有混合型焦虑症。氟西汀开始剂量为5mg/d,每周逐步增加,12岁以下的儿童最大剂量为40mg/d,青少年的最大剂量为80mg/d。

氟西汀组的儿童总体评定量表和CGI-S分数显著改善。

常见副作用包括:困倦、失眠、食欲下降、恶心、腹痛、易兴奋。

阿普唑仑

双盲、安慰剂对照试验,患者平均年龄12.6岁,患有广泛性焦虑症。在总体改善方面,阿普唑仑组较安慰剂组没有显著差异。

苯二氮卓类药物对青少年的副作用包括:易怒、困倦、对抗行为、口干、镇静。

胍法辛

双盲、安慰剂对照试验,患者诊断为广泛性焦虑症、SAD、社交焦虑症,以3:1的比例随机接受2A受体激动剂胍法辛缓释剂治疗和安慰剂治疗。

两组的PARS分数均有改善,安慰剂组6例、胍法辛组32例患者的CGI-I2。但该试验未能评估疗效。

惊恐障碍

帕罗西汀

对儿童及青少年惊恐障碍患者进行了回顾,研究了帕罗西汀的安全性和疗效。

平均初始剂量为8.9mg/d,最大剂量为40mg/d。

83.3%的患者具有CGI-S分数响应。

副作用包括:恶心、紧张、头痛、镇静、失眠、激动、心悸、腹泻。

尽管随后的帕罗西汀治疗青少年焦虑的前瞻性研究中,耐受性和安全性引起了关注,但在该试验人群中,帕罗西汀具有耐受性。

药物治疗儿童青少年焦虑症

现有数据表明,儿童焦虑症心理疗法效果较好,但相关的随机临床试验尚未出现。

美国儿童及青少年精神病学学会及相关专家意见表明,药物治疗适用于中到重度焦虑症。在这种情况下,SSRI是一线治疗药物,对于接受滴定SSRI或最佳心理治疗后仍具有持续焦虑症状的患者,可以考虑更换另一种SSRI或SSNRIs。

此外,对于儿童焦虑症患者,抗抑郁药物的交叉滴定法受到了相当多的关注。

临床实践中一般应用两种方法:

第一种,即停止第一种药物后再开始使用第二种药物,这对于存在显著副作用的情况具有优势。但如果第一种抗抑郁药具有有益的疗效,这可能会导致抗焦虑疗效的快速下降。

相比之下,此时可以使用第二种方法,即在滴定第二种抗抑郁药的时候,维持第一种药的剂量。

一般而言,在不存在严重副作用或者存在部分响应的情况下,两种药物的重叠使用更为合适。

药物治疗响应预测

包括男性、非少数民族、较好的家庭功能等人口学因素,预示了儿童焦虑症更佳的治疗响应。而年龄大、直系亲属之一患有焦虑症也预测了较差的结果。

特定的焦虑症及共病会影响治疗响应和缓解,就这一点而言,社交焦虑症的诊断会与较差的治疗响应和缓解率有关,一项研究认为,即使在使用认知疗法的情况下,要达到治疗响应,药物疗法也是必须的。

儿童焦虑症患者共病其他障碍也降低了缓解的可能性。

一些研究发现,焦虑严重程度对治疗结果的预测非常重要,基线时焦虑程度越严重,治疗结果越差。

结论

数据表明,包括SSRIs和SSNRIs在内的抗抑郁药能够有效治疗儿童焦虑症,并具有良好的耐受性。而心理疗法,尤其是在社交焦虑症的辅助治疗中,进一步增强了SSRIs和SSNRIs的疗效。

美国儿童和青少年精神病学学会推荐,治疗儿童青少年广泛性焦虑症、社交焦虑症、分离焦虑症等,需要多种治疗方式相结合。对部分响应者进行辅助治疗,发挥药物基因检测的潜在作用都是目前临床迫切需要的。