澳门新葡新京官方网站下载CCR 4抗体有望治疗淋巴瘤以及其他靶效药一览

美国墨菲特癌症中心的研究人员希望通过免疫细胞疗法对难治性弥漫大B细胞淋巴瘤病人进行治疗,现在已知道血液肿瘤包括有 40 多种白血病、50 多种淋巴瘤以及多种骨髓瘤,▲CCR4是皮肤T细胞淋巴瘤的治疗靶点

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淋巴瘤是最常见的血液癌症之一,当淋巴细胞出现扩增失控就会发生这种疾病。癌变的淋巴细胞可以在身体内穿行并在淋巴结处形成肿瘤。机体内有两种类型的淋巴细胞可以发展为淋巴瘤B细胞和T细胞。B细胞淋巴瘤占所有非霍奇金淋巴瘤的85%,其中有30%的病人被诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤。

血液肿瘤 /
血癌是个笼统的称呼,同其他癌症一样血液肿瘤也是由于异常细胞的生长增殖不受控制引起的,在多数情况下这些不正常的细胞的源起部位是骨髓,这也正是血液细胞产生的地方,血液肿瘤的种类多种多样,分类的标准通常是它们影响哪一种血细胞
,现在已知道血液肿瘤包括有 40 多种白血病、50 多种淋巴瘤以及多种骨髓瘤。

今日,位于东京的Kyowa Hakko
Kirin公司宣布,美国FDA已授予其在研新药mogamulizumab突破性疗法认定。这是一款针对两种罕见的非霍奇金淋巴瘤:蕈样霉菌病(Mycosis
Fungoides,MF)和塞泽里综合征(Sézary
Syndrome,SS)的疗法,用于已接受过至少一次系统疗法的成人患者。这款新药的突破性疗法认定,也意味着罹患这两种疾病的患者,有望迎来新的治疗转机。(抗癌助手提醒:了解更多抗癌信息就到香港特区肿瘤中心)

弥漫大B细胞淋巴瘤是一种侵袭性B细胞癌症,能够快速扩散至全身,这也就意味着病人需要在诊断后立即进行药物治疗,放射治疗甚至是干细胞移植。但是大约一半的弥漫大B细胞淋巴瘤病人会在得到标准治疗后出现复发,并对化疗产生抵抗。

根据肿瘤进展速度以及它们影响的白细胞的种类不同,最主要的白血病分为 4
种:急性淋巴细胞白血病 (Acute lymphocytic
leukemia,ALL),急性髓细胞白血病 (Acute myeloid
leukemia,AML),慢性淋巴细胞白血病 (Chronic Lymphoxytic leukemia,CLL)
以及慢性髓细胞白血病 (Chronic myeloid
leukemia,CML)。而淋巴瘤通常影响淋巴细胞以及免疫细胞,在淋巴系统内过量产生异常的白细胞从而严重影响免疫系统的正常功能。最常见的两种淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤;骨髓瘤通常是在骨髓中大量产生异常的浆细胞从而影响免疫系统的正常功能。

在非霍奇金淋巴瘤的多种类型中,有一种亚型叫做皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous
T-cell
lymphoma,CTCL)。其中,MF与SS是这种疾病最为常见的两种类型。患者的皮肤上会有标志性的恶性T淋巴细胞出现。随着病情的推移,这种疾病最终可能会影响到皮肤、血液、淋巴结、以及脏器。

美国墨菲特癌症中心的研究人员希望通过免疫细胞疗法对难治性弥漫大B细胞淋巴瘤病人进行治疗,目前1期阶段的结果发表在国际学术期刊MolecularTherapy上。

人们经常会把白血病同儿童联系在一起,白血病确实是最常见的儿童癌症,但是从总体来看血液肿瘤病人中成年人还是占据了绝大多数,91%
的血癌患者都是成年人,由于大多数的血癌直接影响到人体的免疫系统,因此血癌的症状是比较明显的:诸如不明原因的疲乏、体重减轻、发烧、关节疼痛、持续感染等。血癌发病的诱导因素有多种,接触致癌物质以及接受过化疗或者放疗等都提高了得白血病或者骨髓瘤的风险;免疫系统能力较弱的人群,比如那些经历过严重病毒感染的人得某种淋巴瘤的几率会增加;最近几年的研究发现遗传因素也是血癌发病的诱因之一。病人的预后通常与肿瘤的类型以及疾病的进展程度息息相关,但是近年来早期的诊断以及治疗都使得血癌的生存率大大提高。

本次获得突破性疗法认定的mogamulizumab是一款人源化的单克隆抗体,能直接靶向CCR4蛋白。CCR4蛋白是在恶性血液疾病患者体内的淋巴细胞表面频繁表达的一种蛋白,它也同样表达于CTCL患者体内。通过靶向CCR4,新药开发人员希望能增强抗体依赖的细胞毒性,对恶性血液疾病进行治疗。先前,它已在日本获批上市。

美国Kite制药公司开发的KTE-C19是一种自体CAR-T细胞疗法,需要从病人血液中分离T细胞进行工程改造靶向存在于淋巴瘤细胞表面的CD19蛋白。随后再将这种重定向T细胞重新灌注到相同病人体内,KTE-C19T细胞能够识别表达CD19的淋巴瘤细胞从而进行靶向摧毁。

血癌的传统治疗方法是化疗以及放疗,另外病人通常需要服用药物来消除癌症本身或者是治疗产生的副作用带来的机体的不适。化疗在杀死肿瘤细胞的作用上是毋容置疑的,但是它也在杀死一些正常的细胞,产生疲劳、恶心、毛发脱落、感染几率增加、甚至不可逆转的器官损坏等副作用,对已经饱受肿瘤折磨的病人来说,这些副作用无异于雪上加霜。骨髓移植也是治疗血癌的一个选择,但是并非所有的病人都适合骨髓移植,即使适合,能否找到合适的配型也是一个大问题。

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这项名为ZUMA-1的新研究其1期部分的目的在于确定KTE-C19这种免疫细胞疗法的安全性,参与研究的病人其疾病都已经发展到常规方法难以治疗的阶段。

早期的靶向治疗药物

血液肿瘤是最早出现靶向治疗药物的疾病领域,10 年前甚至 20
年前,就已经出现了靶向治疗药。

▲CCR4是皮肤T细胞淋巴瘤的治疗靶点

墨菲特癌症中心的FredetickL.Locke领导了该研究,他们成功制备了所有病人的KTE-C19T细胞,在病人接受化疗之后进行了KTE-C19T细胞的注入。研究人员发现在随访时间中位数为9个月的时间内,KTE-C19T细胞会引起预期内可控的毒性作用,在7名接受治疗的病人中,有1名病人出现了细胞因子释放综合征和神经毒性。

单抗药物

1997 年 Rituximab 就被批准治疗非霍奇金淋巴瘤,利妥昔单抗的靶点是
CD20,CD20
表达在一些免疫细胞表面,包括异常的癌细胞,利妥昔单抗识别并结合到异常癌细胞的
CD20
上,诱发人体的免疫系统对癌细胞产生攻击。利妥昔单抗的成功使得随后几年一大波治疗血癌的单抗药物被批准上市,包括治疗慢性髓细胞淋巴瘤,靶点是
CD52 的 alemtuzumab,治疗霍奇金淋巴瘤以及系统性间变性大细胞淋巴瘤
的靶点为 CD30 的抗体偶联药物 brentuximab vedotin。

在一项名为MAVORIC的公开标签、多中心、随机化的3期临床试验中,研究人员评估了mogamulizumab与化疗药物伏立诺他(vorinostat)在CTCL患者中的治疗效果。这项研究在美国、欧洲、日本、澳大利亚招募了372名患者,这也让它成为了史上规模最大的CTCL随机临床试验。今年4月,Kyowa
Hakko
Kirin宣布这项试验取得了积极成果,在无进展生存期的评估上抵达了主要临床终点,具体数据将于未来的医学会议上公开。基于这项试验的出色结果,美国FDA决定授予mogamulizumab突破性疗法认定。

研究结果表明,这种治疗方法表现出较好的临床活性,整体应答率达到71%,有4名病人在治疗1个月内出现快速全面应答,3名病人在治疗后一年内保持了全面缓解。

蛋白酶抑制剂

正常的细胞中含有一种帮助降解蛋白质的酶,称为蛋白酶体,这些蛋白酶体的底物包括负责细胞周期调控、细胞信号、细胞凋亡等的蛋白因子,癌细胞中的蛋白酶体含量通常比正常细胞中高,结果导致癌细胞的增殖速度过快,蛋白酶体抑制剂通过抑制过表达的蛋白酶体来使得细胞进入正常的细胞凋亡程序,2003
年第一个蛋白酶体抑制剂 bortezomib
被批准用于治疗多发性骨髓瘤以及套细胞淋巴瘤。

“我们对mogamulizumab获得如此有价值的认定感到非常激动!” Kyowa Hakko
Kirin的执行官、副总裁、兼研究开发本部长佐藤光男(Mitsuo
Satoh)博士说:“我们将继续确保为全球罹患这种疾病的患者提供这款抗体。”

研究人员表示,在这样一个小型研究中出现这样的结果是非常引人注目的。免疫细胞疗法向着全面应用又迈近了一步。

酪氨酸激酶抑制剂

本世纪初随着人们对血癌分子机制的深入了解,一类新型的药物开始发展壮大,那就是酪氨酸激酶抑制剂,细胞内有多种多样的酪氨酸激酶,这些激酶在细胞生长以及增殖的过程中起到了非常重要的作用,2001
年第一个酪氨酸激酶 imatinib
被批准上市用于治疗慢性髓系白血病。自从它上市以后,CML 的 5
年生存率几乎是以前的三倍。

虽然这些靶向药物在治疗血癌中取得了不错的进步,但是这些前进还远远不够,有很大一部分患者对这些药物治疗无反应,而且即使是在很好发挥作用的病人身上,癌细胞也有可能发展出来抗药性,从而使治疗失效;另一方面服药方式也亟需改善,方便的服药方式可以很好的提高病人服药的依从性,然而化疗药物、单抗药物以及蛋白酶体治疗方法都需要静脉注射,这无疑又增添了病人的负担,因此虽然出现了多种靶向药物,但是还远远不能满足病人的需求,抗血癌药物的研究的脚步还在不断的前进。

我们希望这款新药能够研发顺利,造福广大患者!

血液肿瘤药物的新时代

在过去的 10
年里,有多种类型的治疗血癌的新药上市,得益于对不同类型的血癌的分子生物学机制的了解,靶向治疗药物的范围得到了广泛的扩展。各种血癌之间既有区别又有联系,因此新药中不仅包括专门治疗某一种类型的癌症,还包括“包治百病”的适应症比较广泛的药物。

淋巴瘤的其他靶效药

新一代酪氨酸激酶抑制剂

酪氨酸激酶抑制剂可以说是靶向药物中人们研究最为彻底的一类,今天 TKI
的发展已经蔚为壮观,在 imatinib 之后,dasatinib、nilotinib、bosutinib
以及 ponatinib 相继上市用来治疗慢性髓细胞白血病以及急性淋巴瘤白血病。

药名:利妥昔单抗

B 细胞受体途径抑制剂

人们发现 B 细胞受体途径 (B-cell receptor pathway,BCR)
在慢性淋巴瘤细胞白血病中是异常的,这在癌细胞的生存和增殖过程中起到了重要的作用,目前两种药物已经上市用来抑制此途径,ibrutinib
用来抑制 BCR 途径中的布鲁顿酪氨酸激酶 (Bruton’s tyrosine
kinase),它已经被批准用来治疗套细胞淋巴瘤、CLL 以及一种非霍奇金淋巴瘤;
idelalisib 用来抑制 PI3K
蛋白,被批准用于治疗部分非霍奇金淋巴瘤以及复发的小淋巴细胞淋巴瘤 。BCR
抑制剂已经展现出对 CLL
病人的长效作用,同时副作用也是非常低的,其适应症也扩大到其他多种类型的血癌,包括一些比较罕见的淋巴瘤。

靶点:CD20

新型的单抗药物

近年来研究者们发现了多种新的癌细胞表面抗原,这些抗原为单克隆药物的开发提供了新的靶点,其中
blinatumomab 是一种具有突破性进展的新型单抗药物,被称为双特异性 T
细胞抗体,它可以同时结合在异常癌细胞的 CD19 抗原以及 T
细胞的受体上,这样抗体就把这两种细胞拉近,T
细胞就可以最大限度的攻击以及摧毁肿瘤细胞。另外两种具有突破性进展的用于治疗
CLL 的是 obinutuzumab 和 ofatumumab,前者是首个被批准的具有 FDA
突破性疗法的药物,后者 2015
年被批准治疗多发性骨髓瘤,是首个被批准用于治疗此病的单抗药物,此单抗的靶点是癌细胞上的
CD38
抗原,对于那些经常发展出抗药性的多发性骨髓瘤病人具有很好的治疗效果。

肿瘤类型:非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病

组蛋白去乙酰化抑制剂

组蛋白去乙酰化酶
抑制剂最早被用来作为控制情绪和抗癫痫的药物,最近几年发现它在治疗骨髓瘤以及非霍奇金淋巴瘤方面有令人意想不到的功效,组蛋白去乙酰化是细胞内基因被激活并开始活跃表达的不可缺少的过程,因此可以通过抑制
HDAC
而阻止某种基因的表达,从而抑制癌细胞的生长增殖,促进其死亡。目前有两种
HDAC 抑制剂被批准用于治疗 T 细胞淋巴瘤,这两种药物是 belinostat 和
romidepsin。2015 年另一种 HDAC 抑制剂 panobinostat
被批准用于治疗多发性骨髓瘤。

适应症:非霍奇金淋巴瘤。复发或难治性,低度恶性或滤泡型,CD20阳性B细胞NHL,单药治疗;之前未接受过治疗的滤泡型CD20阳性B细胞NHL,联合一线化疗;利妥昔单抗联合化疗让病人达到完全或部分缓解后,单药维持治疗;疾病未进展、低度、CD20阳性B细胞NHL在一线CVP化疗后使用利妥昔单抗单药治疗;之前未经过治疗的弥漫性大B细胞CD20阳性NHL,联合CHOP或其他蒽环类为主的化疗方案。

口服型蛋白酶体抑制剂

早期被批准的蛋白酶体抑制剂都是通过注射服药的,而 2015
年第一种口服性的蛋白酶体抑制剂 ixazomib
被批准用于治疗多发性骨髓瘤,实际上它是作为三联体药物的一个组成部分被批准的,所谓三联体药物也即三种药物同时给药用于治疗癌症,这种新药很大程度上改善了无进展生存期等临床效果,这种药的突出优点是治疗方便,只需每周服用一次,为口服型联合用药的发展打开了一扇大门。

慢性淋巴细胞白血病。之前接受过或未接受过治疗的CD20阳性病人,联合氟达拉滨和环磷酰胺。

未来:利用病人自身的免疫系统来更好的治疗

血液肿瘤的治疗的前景非常乐观:酪氨酸激酶抑制剂还在不断的发展,同时人们也在不断地探索各种治疗手段结合的治疗方案,比如
TKI 与单抗药物联合治疗,TKI
与免疫治疗方法联合用药等,另外用于治疗血癌的治疗性抗肿瘤疫苗也在研究之中,展现出良好的治疗效果。单克隆药物的成功促使更多的研究者去发现新型的癌细胞表面抗原,然后制药公司会针对这些抗原开发新型单抗。

方兴未艾的免疫节点抑制剂在治疗多种肿瘤就展现出较大的优势,目前也有不少临床研究正在评估这些药物在治疗血癌方面的效果,而
PD- 1 单抗 nivolumab 最近被批准用于治疗霍奇金淋巴瘤,临床研究显示有接近
70% 的病人对 nivolumab
的治疗有效,此药对于那些其他药物治疗无效或者复发,以及接受过干细胞移植治疗后复发的患者是一个很好的选择。

我们在其他癌症治疗药物的发展介绍中多次提到过继承细胞免疫细胞疗法:这种疗法先从病人的身体上提取出免疫细胞,然后在体外将特定的癌细胞抗原呈递给免疫细胞,再将处理过的免疫细胞接种回病人体内,这样这些免疫细胞就能更好的识别和杀死这种特异的癌细胞。多项临床研究显示这种继承细胞疗法在治疗多种血癌中展现出非常具有应用价值的治疗效果。根据不完全的统计,目前有超过
400
种治疗血癌的药物正处于临床研究阶段,有这么先进的治疗方法和药物正在研究中,血癌的治疗前景非常的乐观。

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药名:Ofatumubab

靶点:CD20

肿瘤类型:慢性淋巴细胞白血病

适应症:慢性淋巴细胞白血病患者,使用氟达拉滨和阿仑单抗无效,可使用Ofatumubab单药治疗。

替伊莫单抗

靶点:CD20

肿瘤类型:低度或滤泡型B细胞非霍奇金淋巴瘤

适应症:B细胞非霍奇金淋巴瘤(复发或难治性,低度,滤泡型,或利妥昔单抗无效)。通过一线化疗已经取得部分或者完全缓解的滤泡性非NHL患者的继续治疗。

药名:托西莫单抗

靶点:CD20

肿瘤类型:低度或滤泡型B细胞非霍奇金淋巴瘤

适应症:CD20阳性,复发或难治性,低度,滤泡性或转化的非霍奇金淋巴瘤,在利妥昔单抗治疗期间或治疗后疾病进展,包括利妥昔单抗难治的非霍奇金淋巴瘤。

药名:阿仑单抗

靶点:CD52

肿瘤类型:慢性淋巴细胞白血病

适应症:单药治疗B细胞慢性淋巴细胞白血病

药名:Brentuximab vedotin

靶点:CD30

肿瘤类型:霍奇金淋巴瘤

适应症:自体干细胞移植治疗失败,或不符合自体干细胞移植条件,经过至少两项多药物化疗无效的霍奇金淋巴瘤患者;或者经过至少一项多药物化疗治疗失败的系统性间变性大细胞淋巴瘤患者。