医药生物行业:CAR-T疗法第二起大并购:Celgene90亿美元收购Juno

一批聚焦于CAR-T等新一代细胞治疗的初创公司进入了人们的视野,用于治疗对其他疗法无响应或接受过至少2种治疗方案后复发的特定类型成人大B细胞淋巴瘤患者,规范和指导按照药品研发及注册的细胞治疗产品的研究与评价

由于细胞治疗的特殊性,自诞生之日起,一直是中国医院和药企追逐的热点之一。2014年开始,随着国际上肿瘤免疫治疗技术的突破性进展,一批聚焦于CAR-T等新一代细胞治疗的初创公司进入了人们的视野,受到医学界和投资界的关注。

Juno与Celgene合并后将在血癌领域实现协同。

CFDA发布细胞制品重磅政策,CAR-T行业迎来全新的时代

CAR-T疗法挽救了美国女孩TomWhitehead的生命

   
Juno和Novartis、Kite同属细胞免疫治疗的前驱公司,由于其最有希望的JCAR015项目在II期临床因出现脑水肿死亡而被暂停后掉出研发的第一梯队。但Juno具有广泛靶标和癌症适应症的产品组合,其主要产品JCAR017(靶向CD19)在复发、难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中获得了积极疗效,该疗法已获得美国FDA颁发的突破性疗法认定,有望在2019年上市。另JCR014对前期经过大剂量Ibrutinib治疗失败的CLL的疗效也较显著。Celgene和Juno完成合并以后,Juno的细胞免。疫疗法将显著增强Celgene在血液肿瘤领域的产品组合。

   
2017年12月22日,CFDA发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》,标志着我国正式开启免疫细胞治疗产品的注册上市流程,历时一年,指导原则最终落地,规范和指导按照药品研发及注册的细胞治疗产品的研究与评价,将细胞治疗从医疗技术转变为药品进行管理,在多个方面包括药学研究、非临床研究、临床研究等步骤进行了细化的规范指导。

这些初创公司包括法国公司Cellectis、美国公司Juno、Kite、Bellicum、bluebird等。与此同时,一些全球知名的跨国制药巨头也通过交易、合作或自主开发等多种方式涉足该领域,如诺华、施维雅、新基、GSK、强生、安进、德国默克、辉瑞。

    诺华、Kite的CAR-T产品已于2017年相继获批。

    前期积累大量理想的临床试验数据有望缩短研发周期

火爆的CAR-T治疗,拥有全球最多的临床试验

   
2017年8月,FDA正式批准诺华突破性CAR-T疗法Kymriah(CTL-019)上市,用于治疗罹患B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL),且病情难治,或出现二次及以上复发的25岁以下患者。10月18日,Kite制药Yescarta(KTE-C10)也获FDA批准,用于治疗对其他疗法无响应或接受过至少2种治疗方案后复发的特定类型成人大B细胞淋巴瘤患者。(Kite已被吉利德119亿美元收购)国内紧随其后,6家临床申请已获受理。

   
由于细胞治疗产品的特殊性,申请人可根据拟申请产品的具体特性自行拟定临床研究分期和研究设计,一般按研究进度可分为早期临床试验阶段和确证性临床试验阶段两部分。对于已有人体试验数据,可以根据具体情况免除不必要的动物试验。对于非注册临床试验数据,可以不同程度接受非注册临床试验数据,可接受程度取决于临床试验用样品与申报注册产品的一致性以及临床研究数据的产生过程,数据的真实性、完整性、准确性和可溯源性,以及CFDA对临床试验的核查结果等情况综合科学评价。

2016年4月,全球知名生命科学市场咨询公司Evaluate旗下EPVantage发表文章称,在Clinicaltrails.gov上登记的在中国正在开展的CAR-T试验多达33个1。

   
目前,我国在CAR-T领域紧紧跟随美国,我国的科研临床试验登记已与美国同处于前沿水平。截至1月23日,已有6家企业的CAR-T疗法的临床试验申请获得CDE受理(南京传奇生物、上海恒润达生、科济生物、银河生物、博生吉安科、上海明聚生物)。

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2017年,诺华和Kite公司的两款CAR-T产品先后在美国获得批准上市,更是引爆了国内CAR-T的开发热情。

    继续重点推荐精准医疗龙头安科生物。

   
批在CAR-T疗法的开发上,美国大幅领先,中国紧随其后,欧洲和日本则明显落后。美国是CAR-T技术的起源地,诺华、Kite和Juno在CAR-T研发上均处于领先地位。2017年8月30日,FDA正式批准诺华CAR-T疗法Kymriah(tisagenlecleucel,CTL-019)上市,用于治疗儿童和年轻成人(2~25岁)急性淋巴细胞白血病(ALL),比预定的时间提前了5周,成为全球首个获批的CAR-T免疫细胞疗法。2017年10月18日,FDA正式批准KitePharma公司开发的Yescarta(axicabtageneciloleucel,,KTE-C19)用于治疗在接受至少2种其它治疗方案后无响应或复发的特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。

该年12月,欧洲肿瘤内科学会发布的临床肿瘤免疫学报告Comprehensiveanalysisoftheclinicalimmuno-oncologylandscape称,来自136家不同公司和研究机构开发的162个CAR-T疗法药物正在开展临床试验,其中98个来自中国,由36家公司和研究机构公司,远超过排名第二的美国。

   
我们持续推荐A股精准医疗的龙头公司安科生物,与博生吉一起设立的博生吉安科已建立了符合GMP要求的超过2000平米的CAR-T细胞生产车间和完善的质量控制体系及质量控制设施与设备,可以完全满足CAR-T细胞产品的临床试验要求。同时,博生吉安科还在积极开展针对T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)以及肺癌、胰腺癌等实体肿瘤的CAR-T产品的开发。同时,我们也建议关注与Kite合作、成立合资公司复星凯特的复星医药。

    全球CAR-T市场指数级增长,国内存量市场空间或达285亿元

笔者使用CAR-T和TCR-T为关键词在Clinicaltrails.gov上搜索,发现当前国内至少有139个CAR-T产品的临床试验正在进行中。另外还有至少4个TCR-T临床试验在开展。

   
CoherentMarketInsights预计,2017年全球CAR-T细胞治疗市场估值为7200万美元,2028年将达到85亿美元,2019年至2028年间市场规模预计呈指数增长,复合年增长率高达46.1%。目前主要应用的两类适应症为儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病(ALL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL,成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤),中国每年因这两类疾病死亡人数合计约为5.7万人,预计CAR-T疗法市场价格约为40-50万元人民币/疗程,我们预测中国存量市场空间约为228-285亿元。

除极少数研究用于艾滋病治疗外,其余均是用于肿瘤治疗。

    国内企业紧跟前沿,四大逻辑筛选优秀企业

国内有多少企业布局CAR-T疗法?

   
短期来看以主题投资为主,重点关注产品上市周期有望缩短的公司,从两个阶段进行考量,一个是前期开发阶段,另一个是临床试验阶段。中长期来看,将以业绩释放为核心关注点,重点关注两个方向,分别为具备成本优势的公司和布局新适应症方向的公司,建议从四条逻辑线筛选公司(不分先后):

笔者综合Clinicaltrails.gov,CFDACDE申报数据以及网络公开数据,截至目前,至少有45家公司已经布局CAR-T领域,其中复星、药明康德和沈阳三生三家公司分别与Kite、Sorrento和Juno的国外CAR-T领军公司成立了合资公司进行开发。

   
1.引进或开发与诺华、Kite获批产品具有相同或相似结构的产品:复星凯特(复星医药)、药明巨诺(药明康德);

这些公司中,有部分已经在国际上引起关注。

   
2.具备大量理想的临床试验数据,有望缩短产品上市周期:博生吉安科(安科生物)、南京传奇生物(金斯瑞,港股上市)、西比曼(纳斯达克上市);

2015年3月25日,西比曼生物科技集团对外公布了两项CAR-T疗法的I期临床试验结果,因为该公司为纳斯达克上市公司,因而受到国际关注。其中,CART-CD20治疗7例化疗无效的晚期弥漫性大B淋巴细胞瘤的I期研究结果显示,有效率高达75%。另一项CART-CD19治疗9例成年人、化疗无效、复发的急性B系淋巴细胞性白血病的I期研究总有效率为67.7%。

   
3.具有规模化标准化生产流程、强大资金实力、丰富团队管理经验的成熟企业:博生吉安科(安科生物)、复星凯特(复星医药);

2016年4月8日,药明康德宣布与JunoTherapeutics成立合资公司药明巨诺,共同开展CAR-T和TCR-T疗法的研发和生产。2018年3月8日,药明巨诺宣布完成9000万美元A轮融资。虽然还没有公布任何临床试验情况,但两个重量级玩家的携手足以让市场期待。

   
4.布局新靶点、新结构的产品:南京传奇生物(金斯瑞)、科济生物(佐力药业)风险提示:产品上市进度不达预期、产品研发失败、临床试验数据无法满足安全性有效性等要求、上市后产品销售不达预期、市场竞争激烈等

2017年1月,复星医药宣布与美国另一家著名的CAR-T疗法公司KitePharma成立合资公司复星凯特。去年底合资公司的生产基地已经建成,正在全面推进Kite获得FDA批准的CAR-T产品Yescarta在国内的技术转移和制备验证工作。

这些公司中,最据传奇色彩的是在香港上市的金斯瑞生物科技旗下的南京传奇生物。2017年6月5日,在美国芝加哥举办的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,南京传奇生物报告了LCBR-B38MCAR-T细胞自体回输制剂的用于35例复发性或难治性多发性骨髓瘤的积极结果,惊艳世界。

当年12月21日,强生旗下的JanssenBiotech宣布与南京传奇达成合作,共同开发,生产和销售这个药物。

而此前不久,12月11日,该公司成为国内细胞疗法项目以药物进行监管后,首个提交临床申请的CAR-T项目。今年3月13日,金斯瑞发布公告称,南京传奇已经正在收到CFDA授出的临床试验批件,成为国内首家获得临床批件的CAR-T疗法公司。

安全性问题不容忽视

值得注意的是,CAR-T等新型细胞疗法一方面为严重难治性疾病提供了新的治疗策略和方法,另一方面,由于此类疗法的特定治疗机制和免疫原性,诱导快速而持久的临床免疫反应,可能伴随着独特的急性毒性反应,这些反应很可能是严重甚至致命的。一些早期的临床经验表明:细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性是与CAR-T细胞疗法相关的最常见的毒性。

2016年7月,因临床试验出现多名患者死亡,美国FDA暂停了Juno的CAR-T;哦啊批发JCAR015用于复发性或难治性B细胞急性淋巴白血病的II期研究。之后该公司不再使用化疗药物氟达拉滨进行预处理后,FDA解除了禁令。

但随后不久,11月该研究再次有四名患者出现脑水肿,其中三人死亡,该公司再次主动暂停了研究。

Cellectis的CAR-T产品也曾因患者死亡而被FDA暂停,另外Kite也出现过试验期间患者死亡事件。

在国内,之前细胞疗法的临床应用管理相对较为宽松。2009-2011年,细胞疗法规范化管理后,其临床应用由卫计委进行管理。

2015年,卫计委发文取消第三类医疗技术临床应用准入审批,医疗机构被允许自行管理细胞疗法的应用。随后不久,发生了2016年的魏则西事件,卫计委立即暂停所有未经批准的第三种医疗技术的临床应用。

2017年,CFDA药审中心发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》,对细胞治疗技术的临床试验进行了规范,开启了细胞治疗按药品进行管理的新篇章。

今年3月,药审中心发布《细胞治疗产品申请临床试验药学研究和申报资料的考虑要点》,为按照药品研发的细胞治疗类产品提供了规范性文件和申报的路径。

CAR-T等新型细胞疗法是具有革新性的创新疗法,为肿瘤治疗带来突破性的进展。然而,随着越来越多的此类疗法产品进入临床,研究的安全性也不容忽视。

当前CAR-T疗法的最佳给药策略和治疗持续时间的选择仍然存在争议,在临床试验的开发中应不断综合各种风险因素进行分析评估,酌情调整试验设计,在获得获益的同时,尽量减少受试者可能承担的风险。