澳门新葡新京赌城免费试玩FDA:部分DPP-4抑制剂需添加心衰风险提示

双胍类药物主要通过以下三个途径降低血糖,二甲双胍联合SGLT-2剂降低体重优于二甲双胍单药治疗,包括含有这些成分的复合口服糖尿病药物

这些坑,你可踩过?

随着新型口服降糖药的上市应用,有关2型糖尿病口服药物治疗的指南近期纷纷进行了更新,本文综合了2016年中国糖尿病防治指南、2016年ADA糖尿病诊疗指南、2017年AACE/ACE糖尿病综合管理方案共识声明和2017年ACP口服药物治疗2型糖尿病临床实践指南的内容,从口服降糖药的选择和应用流程、二甲双胍一线用药的地位、其他二线口服药的用药选择三个方面进行解读。  以上指南均提出所有治疗策略的制定应以个体化治疗为原则,综合考虑患者血糖监测结果、HbA1c
水平、体重及其他并发症情况,同时还要考虑药物是否在市场上供应、药物价格、患者年龄、医院以及其他健康状况如肾病和肝病,把尽量减少低血糖和增重的风险放在首位。  在此原则上,2016年中国糖尿病防治指南和2016年ADA糖尿病诊疗均把体重作为了一个用药的重要考虑因素。  中国糖尿病防治指南[1]把患者的肥胖情况作为选择口服降糖药的一个重要原则,并在此基础上制定了降糖治疗流程(图1)。  1.
肥胖或超重的2
型糖尿病患者在饮食和运动不能满意控制血糖的情况下,应首先采用非胰岛素促分泌剂类降糖药物治疗(有代谢综合征或伴有其他心血管疾病因素者应优先选用双胍类药物或格列酮类,主要表现为餐后高血糖的患者也可优先选用α-糖苷酶剂)。两种作用机制不同的药物间可联合用药。如血糖控制仍不满意可加用或换用胰岛素促分泌剂。  2.
非肥胖或超重的2
型糖尿病患者在饮食和运动不能满意控制血糖的情况下,可首先采用胰岛素促分泌剂类降糖药物或α-糖苷酶剂。如血糖控制仍不满意可加用非胰岛素促分泌剂(有代谢综合征或伴有其他心血管疾病因素者优先选用双胍类药物或格列酮类,α-糖苷酶剂适用于无明显空腹高血糖而餐后高血糖的患者)。  3.
鉴于二甲双胍对体重降低的显著作用,因此如果没有禁忌证且能够耐受,二甲双胍是2型糖尿病起始治疗的首选药物。  4.
对某些BMI≥27
kg/m2的2型糖尿病患者,减肥药物的应用、饮食、体力活动和行为的咨询是有效的,必须权衡潜在的益处和潜在的药物风险,如果3个月后患者对减肥药物的应答5%,或者任何时间有安全性和耐受性的问题,应该考虑停止用药或更改药物及治疗方案。  在综合比较了各类药物在降糖疗效、远期心血管疾病、低血糖、体重、胃肠道不良反应等方面的差异性后,指南均提出了相应的用药流程,总体原则均是依据患者血糖水平进行阶梯式的递增联合用药,在联合用药血糖仍控制不佳的情况下启动胰岛素治疗。  2.
如果最大耐受剂量的非胰岛素单药治疗在3个月不能达到或维持HbA1c目标,根据药物特性加用第二种口服药物、GLP-1受体激动剂或基础胰岛素。  3.
新诊断的2型糖尿病患者,如有明显高血糖症状和/或血糖或HbA1c水平明显升高,考虑开始胰岛素治疗(单用或联合其他药物)。  2017AACE/ACE糖尿病综合管理方案共识声明[3]详细列出了各种降糖药物的特性(表1)。  1.
新发糖尿病或轻度高血糖(糖化血红蛋白<7.5%)患者,生活方式基础上加用降糖药(最好用二甲双胍),GLP-1受体激动剂,SGLT-2剂,DPP-4剂和噻唑烷二酮类药物亦可作为初始治疗药物代替二甲双胍,α-糖苷酶剂、磺脲类和格列奈类也可以作为患者单药治疗的选择。  2.
在单药治疗血糖尚未达标的患者,二甲双胍应继续作为背景治疗,并与其他药物联合使用(包括胰岛素)。  3.
糖化血红蛋白>7.5%的患者在生活方式基础上可以二甲双胍联合另一种降糖药治疗,在二甲双胍不耐受患者,可应用两种机制互补的药物。  4.
糖化血红蛋白>9%的患者如果没有明显症状出现,可联合应用第三种降糖药或使用两种药物的最大剂量进行治疗,但有症状的患者增加胰岛素可获得更大的益处,当患者血糖下降时,剂量应该降低以维持控制。在此用药过程需注意以下几点:  ①
虽然一些降糖类药物发生低血糖的风险低(如二甲双胍、GLP-1受体激动剂,SGLT-2剂,DPP-4剂和噻唑烷二酮类药物),但当联合胰岛素促分泌剂或外源性胰岛素治疗时仍然可以出现显著低血糖,当这样的组合使用,应考虑降低胰岛素分泌和胰岛素剂量以降低低血糖风险。  ②
许多降糖药(如二甲双胍、GLP-1受体激动剂,SGLT-2剂,一些DPP-4剂,α-糖苷酶剂,磺脲类)都在肾功能受损的患者中受限,可能需要调整剂量或特殊的预防措施。  ②
大部分药物降低HbA1c水平是相似的,DPP-4剂降低HbA1c水平低于二甲双胍或磺脲类药物,所有的二甲双胍联合治疗优于二甲双胍单药治疗。  ③
在降低体重方面,二甲双胍优于磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物或DPP-4剂,二甲双胍联合SGLT-2剂降低体重优于二甲双胍单药治疗,噻唑烷二酮类药物和磺脲类药物,单独或联合治疗均会引起体重增加。  1.
二甲双胍为2型糖尿病一线治疗药物,并注意与生活方式改善相结合。因为其可有效降低血糖且与体重下降和低血糖事件风险降低相关,与其他糖尿病药物相比更便宜。  2.
当需要联合二线口服药物时,可考虑磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物、SGLT2剂或DPP-4剂。  鉴于二甲双胍有效降糖性、增重副作用小以及价格优势,在患者耐受的情况下仍为2型糖尿病的首选药物,但非肥胖的患者或其他情况下,其他药物亦可以代替二甲双胍作为首选用药。  另外自2016年4月开始FDA放宽了二甲双胍的应用,中度慢性肾脏疾病患者(肾小球滤过率,30-60毫升/分钟/1.73m2)也可应用。研究数据显示,这类患者应用二甲双胍后乳酸性酸中毒风险并不会显著增加,但对于肾小球滤过率低于45毫升/分钟/1.73m2的患者不应启用二甲双胍,30-45毫升/分钟/1.73m2患者每日总剂量应减少,重度慢性肾脏病患者(30
ml/分钟/1.73m2)仍禁用。  2000-2500毫克/天的二甲双胍具有良好的降糖效果,发生低血糖的风险低,还可以促进减肥,与磺脲类药物相比具有较大的心血管安全性。高达16%的服用二甲双胍的患者存在维生素B12吸收不良和/或缺乏,进而导致贫血和外周神经病变发展,因此在服用二甲双胍并具有神经病变的患者中,应监测B12并给予补充。  指南还对其他的口服降糖药的应用进行了详细说明,新型口服降糖药SGLT2剂和DPP-4剂在二线用药中的地位有所提升,2017
ACP指南明确指出:  1.
磺脲类和噻唑烷二酮类药物二线治疗药物首选,可以同时作为二线药物平行选择。磺脲类药物价格便宜且应用多年,但与体重增加和低血糖风险增加相关,但是对于正接受磺脲类药物、并无不良影响出现且血糖控制良好的患者治疗方案保持不变可能更合理。  2.
作为二甲双胍的联合药物,考虑到心血管死亡率、HbA1c水平、体重、收缩压和心率控制,SGLT2剂优于磺脲类药物;考虑到体重和收缩压控制,SGLT2剂优于DPP-4剂,不过SGLT2剂与生殖器霉菌感染风险增加相关;在长期全因死亡率、长期CVD死亡率和CVD发病率上,DPP-4剂优于磺脲类药物;在短期CVD发病率上,DPP-4剂优于噻唑烷二酮类药物吡格列酮,因为其可以降低患者体重。但是FDA亦发出,DPP-4剂阿格列汀和沙格列汀可能增加心力衰竭风险,尤其是已经存在心脏或肾脏疾病的患者。  2017AACE共识还提及:α-葡萄糖苷酶剂(AGIS)有适度地降低A1C和低血糖风险的影响。临床试验显示糖耐量受损和糖尿病患者心血管疾病的获益。副作用(如腹胀、胀气、腹泻)了它们在美国的使用。这些药物在CKD患者中应谨慎使用。格列奈类有所降低A1C作用,半衰期短,而且比磺脲类低血糖风险更低。  推荐:

美国FDA发出警告:一些DPP-4抑制剂,包括含有这些成分的复合口服糖尿病药物,可能与患者的心衰风险正相关,需添加相关风险信息。

常用口服降糖药

4月7日世界卫生日的主题是“战胜糖尿病”。在世界卫生组织(WHO)的报告中,中国糖尿病(DM)患者近1.3亿,占了总人口的9.4%。全球范围内糖尿病的发病情况也不容乐观。在这种大背景下,各种糖尿病药物的研究紧锣密鼓地进行着。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂因其与众不同的作用机制,开启了口服糖尿病药物的变革先河。

二甲双胍认识误区

但是,正是这类被世人看好、已在临床应用甚广的新型口服糖尿病药物,却一直受到人们对其安全性的质疑。5日,美国FDA发出警告,一些DPP-4抑制剂,包括含有这些成分的复合口服糖尿病药物,可能与患者的心衰风险正相关,需添加相关风险信息。

作用机制:

口服糖尿病药物的新星

作为指南推荐的2型糖尿病治疗首选药物,双胍类药物主要通过以下三个途径降低血糖:

在DPP-4抑制剂之前,DM的口服药物治疗主要依赖降糖药物的“四大金刚”:直接刺激胰岛素分泌的磺脲类和格列奈类、改善胰岛素敏感性的噻唑烷二酮类、抑制糖异生及肝葡萄糖输出的二甲双胍、延缓肠道碳水化合物吸收的α-糖苷酶抑制剂。

1.降低血浆游离脂肪酸和增加脂肪氧化;

这些药物的单用和联用都是有疗效的,但是由于不能解决进行性胰岛β细胞衰竭的问题,长期服用这些药物并不能延缓T2DM的发展,并伴随着体重增加、胃肠道反应、增加低血糖发生风险、导致胰岛α细胞功能异常等等副作用。而且ADVANCE、ACCORD与VADT三项强化降糖试验结果提示单纯通过严格控制血糖可能难以有效降低2型DM患者的心血管风险

2.抑制糖异生和糖原分解,降低肝糖输出;

相对于“四大金刚”来说,DPP-4抑制剂的机理完全不同:通过抑制DDP-4延长GLP-1的活性,而后者则会抑制使血糖升高的激素——胰高血糖素的不适当分泌,刺激胰岛素的分泌,再通过刺激细胞增殖和抑制凋亡,来保护β细胞、延缓β细胞功能衰竭,并不伴随低血糖、体重增加这些副作用。

3.提高外周组织葡萄糖利用。

因此,DPP-4抑制剂这一新星迅速确立了其一线药物的地位,基本上适用于任何成人T2DM的患者。

认识误区:

安全性OK,但风险不应忽略

1.二甲双胍有肝功能损害?

当然,DDP-4抑制剂并非完美无缺,人们对其长期使用安全性,包括胰腺炎、肾脏、严重过敏反应等的发生产生忧虑。去年8月,美国FDA表示,DPP-4
抑制剂西格列汀自批准临床运用到2013年底的7年间,共发生28例严重关节疼痛。

其实二甲双胍并不经过肝脏代谢,但说明书提出有肝脏疾病者应避免使用。

另外备受瞩目的问题就是DPP-4抑制剂的心血管不良事件风险。在去年第 75
届美国糖尿病协会(ADA)年会公布的TECOS研究中,西格列汀具有良好的心血管安全性。当时有专家认为这代表着DPP-4抑制剂的心血管安全性有了足够的保障。然而TECOS研究并未对其他同类药物进行研究,也就是说,这项研究仅仅保证了西格列汀的心血管安全性,并不能保证所有的DPP-4抑制剂均安全

而荟萃分析研究显示,二甲双胍减轻非酒精性脂肪肝的胰岛素抵抗,调节血脂,减轻肝损害;相关荟萃分析也指出,二甲双胍会降低糖尿病伴肝硬化患者死亡风险;指南和共识也指出,二甲双胍无肝毒性,但血清转氨酶超过3倍正常上限避免使用。

药物的类效应一直是一个争论性较大的话题,化学结构和机理机制相似的药物会有相似的临床效果,但并不意味着完全相同。不同的β受体阻滞剂就在临床作用上有着显著差异。

指南与共识中对二甲双胍的推荐级别

这次FDA公布的可能增加心衰风险的药物包括沙格列汀、阿格列汀、Kombiglyze
XR(复方沙格列汀二甲双胍缓释片)、Oseni(阿格列汀吡格列酮复合片剂)。FDA引用的是SAVOR和EXAMINE两项研究数据。在SAVOR研究中,沙格列汀相比安慰剂,多了0.7%的心衰住院率(3.5%VS2.8%);在EXAMINE研究中,阿格列汀相比安慰剂,多了0.6%的心衰住院率(3.9%VS3.3%)。

2.二甲双胍有肾损害?

这两项研究内分泌医生都不陌生,也曾经引发热议,原因就是虽然可以认为沙格列汀和阿格列汀的心血管安全性是可以接受的,但二者心衰住院率均高于安慰剂组,沙格列汀的比较更加显著。有专家对DPP-4抑制剂的处方表示谨慎。

二甲双胍主要以原形由肾脏排泄,清除迅速,12-24h大约可清除90%,但其本身对肾脏并没有毒性。大量临床研究证实,肝肾功能正常的患者在常规用药范围内服用二甲双胍,都不会在肝肾功能造成损害。

FDA这次要求在上述4种药物的说明书中增加心衰风险信息,但并未限制处方。FDA认为医生在面对发展为心衰的T2DM患者时应考虑停药并且检测其血糖控制水平,如果控制不佳,则需用其他药物治疗。

各国指南对二甲双胍在不同肾功能分期的使用推荐

3.二甲双胍易导致乳酸性酸中毒?

目前没有任何确切证据表明二甲双胍的使用与乳酸性酸中毒有关。只有在肾功能受损[eGFR<45ml/min(1.73m2)]和低氧血症的患者中,由于这两种疾病易发生乳酸的继续,此时不建议使用二甲双胍。

相关荟萃分析表明长期应用二甲双胍不增加乳酸性酸中毒的风险。同时多项研究表明,二甲双胍在肾脏禁忌证患者中使用,乳酸性酸中毒发生频率不高。

4.老年糖尿病患者不能使用二甲双胍?

二甲双胍对老年糖尿病患者依然是一线首选用药,没有具体年龄限制,它本身的低血糖风险低的特点对老年人是独特的益处。但对于80岁以上的高龄患者,建议定期检测肾功能。

5.偏瘦或体重正常患者不能用二甲双胍?

对于肥胖的糖尿病患者,二甲双胍确实表现出一定的减重效果。但对于体重正常的糖尿病患者,二甲双胍没有过度减重的风险。

注意:2017年ADA更新的指南中,建议在长期使用二甲双胍治疗时,补充VitB12以预防其缺乏。

磺脲类认识误区

作用机制:

磺脲类药物作用机制

认识误区:

1.所有磺脲类药物的低血糖风险都一样?

不同磺脲类低血糖发生率存在差异,新型磺脲类药物低血糖发生率相对较低,如二代的格列喹酮、三代的格列美脲低血糖风险比一代的氯磺丙脲的发生率低。

2.磺脲类药物会加速细胞衰竭?

UKPDS16的6年随访显示,磺脲类、二甲双胍或单纯饮食治疗,细胞功能都会随着秉承的进展呈进行性衰竭。

磺脲类并未加速T2DM患者细胞功能衰退

3.磺脲类药物会增加心血管风险?

2006-2011年发表的5项大型临床研究:ADVANCE、ACCORD、ADOPT、VADT、RECORD研究提示,磺脲类药物不会增加心血管风险。

噻唑烷二酮类认识误区

作用机制:

TZD的作用机制

认识误区:

1.TZDs会增加心血管风险?

2007年NEJM发表的一篇荟萃分析研究结果显示,罗格列酮治疗与患者心肌梗死和心血管死亡风险增加相关。

这个风波瘾大美国FDA及其他主要国家的药政机构改变了沿袭多年的以控制血糖水平作为批准这类药物的标准。

时间到了2008年,FDA的心血管安全指南建议药企必须提供证据表明,其研发的2型糖尿病新药在治疗糖尿病过程中出现的难以接受的心血管方面疾病的风险增加与该药物无关;并在2-3期临床试验后,应对心血管时间进行可靠的荟萃分析。

风波的高潮发生于2013年7月,Circulation发表研究报告,在对BARI2D临床试验数据进行的因果分析中,罗格列酮用药超过5年的患者与不服用任何噻唑烷二酮类药物的患者相比,二者死亡的风险相等,而且这款药物似乎还能降低心肌梗死和中风的复合风险。

2013年11月26日,FDA发表声明,撤回对罗格列酮的处方限制。PROactive研究及亚组数据结果也提示:某些TZD类药物在某些条件下可以降低心血管事件发生风险。

注意:2017年ADA更新的指南提到,在有胰岛素抵抗且有卒中或短暂脑缺血的非糖尿病患者,降低卒中和心肌梗死的风险。

2.TZDs会增加膀胱癌风险?

一波刚平,一波又起

2015年7月21日,JAMA在线发表了吡格列酮膀胱癌风险10年研究结果,终结了此前中期研究分析中对吡格列酮增加膀胱癌风险的担忧,但却发现它可能增加前列腺及胰腺癌的风险

注意:肾衰患者慎用TZD类!在肾衰时使用代谢可不受影响,但可因水钠潴留增加心衰风险。

-糖苷酶抑制剂认识误区

作用机制:

1.竞争性抑制淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶和异麦芽糖酶;

2.延缓葡萄糖吸收;

3.抑制碳水化合物分解;

4.延缓葡萄糖和果糖吸收;

5.不影响乳糖的消化吸收。

认识误区:

1.老年人使用剂量需要改变?

在老年人患者中使用无需调整服药剂量和次数,亦不增加低血糖的发生,且耐受性良好。

2.肝功能损害?

在接受阿卡波糖每日150-300mg治疗的患者中观察到个别患者发生与临床相关的肝功能检查异常,但这种异常在阿卡波糖的治疗过程中是一过性的。

如果3次超过正常高限,应考虑在用药的前6-12个月内检测肝酶的变化。一般停药后肝酶值就会恢复正常。

注意:患有严重的疝气、肠梗阻和肠溃疡等疾病的患者不能使用这类药物。

DPP-4抑制剂认识误区

作用机制:

DPP-4抑制剂的作用机制

认识误区:

1.降糖效果较弱?

相关系统性回顾和荟萃分析纳入27项研究工7136名患者随机接受DPP-4抑制剂治疗,结果显示,DPP-4抑制剂在降低HbA1c方面的力量并不弱,与磺脲类或吡格列酮相似,同时不会影响体重。

2.胰腺炎风险?

ADA/EASD/IDF关于incretin治疗与胰腺疾病的立场声明表示:未发现incretin药物与胰腺炎有直接关联。若患者在使用过程中出现剧烈腹痛等急性胰腺炎的典型症状时,需停用这类药物并作相关检查。

3.心衰风险?

2016年4月,FDA要求对含有沙格列汀和阿格列汀两种药物成分的药品中增加可能会导致心衰风险增高的安全警示内容。

尽管最新的Meta分析结果显示DPP-4抑制剂总体不增加心衰住院风险,但SAVOR研究提示:在特定条件及特定患者状态中需要注意应用沙格列汀致心衰风险增加的可能性。

SAVOR-TIMI53研究的次要终点显示,沙格列汀组较安慰剂组,因心衰住院患者的比例显著增加!但是,SAVOR研究发现沙格列汀不会增加心衰死亡风险;无论有无心衰病史,心血管主要终点次要复合终点两组均无差异。

SGLT2抑制剂认识误区

作用机制:

SGLT2抑制剂作为即将在国内临床应用的新型药物,可选择性的抑制肾脏近曲小管上皮细胞膜管腔侧的SGLT2,减少葡萄糖重吸收并促进尿糖排泄。

认识误区:

使用SGLT2抑制剂会引起肾损伤?

FDA在2016年7月在坎格列净、达格列净药品标签上添加警告,提示它们可能导致急性肾损伤。

EMPA-REGOUTCOME研究则提示,恩格列净可减少肾脏疾病的进展:与安慰剂组相比,开始肾脏替代疗法的患者比例下降55%,血肌酐加倍的患者比例下降44%,而进展为出现大量白蛋白尿的患者比例下降38%。

肾脏损伤的对比

无论是传统药物二甲双胍,还是新型药物如SGLT2抑制剂类,了解禁忌证和辨析认识中的误区对临床2型糖尿病的治疗都十分有益,随着各项研究的发展,未来口服药物治疗一定会更加精准,更加完善!