胖五斤而伤全身!多组学揭秘少量增重竟会激活心脏病相关分子通路

研究者发现有318个基因的转录水平发生了显著变化,这里的目标是将体重增加和减少期间发生的事情描述为以前从未有过的水平,人体肠道细菌的组成在如代谢综合征等肥胖相关疾病中担任重要角色

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《细胞系统》上发表了一项来自斯坦福大学医学院的研究成果。MichaelSnyder教授领导的科学团队发现,适当地增加体重,竟然会对整个身体的微生物、代谢、基因表达等多个层面产生影响[1]!实验中,参与者在30天内增重2.8千克,体内菌群产生了明显的变化,炎症和免疫反应上调,甚至有一条与心脏病相关的分子通路也被激活了!

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近年来已有多项研究表明,人体肠道细菌的组成在如代谢综合征等肥胖相关疾病中担任重要角色,通过对肠道中特定菌株的管理可以调整肠道细菌的平衡,从而成为代谢类疾病的有效治疗途径。

这不由得让奇点糕觉得,胖上五斤,对我们来说可能只是裤腰有点紧,对身体来说,好像是一场重大危机啊。近年来,肥胖已经越来越引起我们的重视了,毕竟它已经和糖尿病、心脑血管疾病等人类杀手扯上密不可分的关系。既往的研究往往把肥胖和某个具体的疾病关联起来,探究它们之间的关系。但是,肥胖可不仅仅是脂肪细胞那点儿事儿,它的影响力太大了,这也掺和一脚那也指挥一下。俗话说管中窥豹只得一斑,只从某个角度来研究肥胖,恐怕结果也不甚全面呐。Snyder教授有了一个想法我们要搞清楚所有的细节!肥胖你能影响的范围广,那么我们就全研究一遍!说起来不容易,做起来更难。单个组学领域的研究已经足够复杂了,Snyder教授却想要把基因、转录、蛋白质、代谢、以及微生物等多个组学领域综合起来进行大数据分析,并且还完成了,不得不佩服科学家的执行力和毅力。在这次试验中,研究者选择了23名参与者,他们的体重指数在25-35之间,也就是我们所说的超重,还没有胖到生病的地步。这批参与者中,一半人对胰岛素敏感,另一半则有显著的胰岛素抵抗,这是2型糖尿病的先兆。研究者首先为参与者定制了为期30天的高脂饮食,体重达到峰值时保持了7天的无节制饮食,之后再用60天的时间把体重降下来。普遍来说,为了吃胖,男性参与者每天多吃了1000卡路里,女性则是750卡路里。这样吃的结果就是,一个月之后,他们平均胖了2.8千克。嗯,这个周期看起来跟我们春节干的事儿差不多五斤说多还真不多,就奇点糕的个人体验,最紧的裤子依旧能穿,双下巴也没出来。但是表面的平静下,还真是波澜起伏啊!首先,在整个变胖过程中,研究者发现有318个基因的转录水平发生了显著变化,不出所料,很多都与脂质的代谢有关。进一步分析这些基因涉及的通路,研究者发现了一大批都与炎症反应有关!这炎症,可是糖尿病患者的面临的一个关键问题啊。最吓人的是,研究者还发现,与扩张型心肌病有关的一些基因[2]表达也增加了!这会影响心脏的泵血能力,增加心力衰竭的风险。或许这可以解释为啥胖人爱得心脏病呢。接下来,研究者分析了受试者肠道微生物的变化。这回有意思了,在胰岛素敏感参与者和胰岛素抵抗受试者之间,出现了很大的不同。在胰岛素敏感受试者中,体重增加带来的是疣微菌科和嗜黏蛋白阿克曼氏菌丰度有了显著的提高。A.muciniphila是近年来的明星菌种,早有研究者证实,无论是在小鼠还是人体内,在体重增加的情况下,A.muciniphila会帮助我们对付胰岛素抵抗,起到一种保护作用[3,4]。而胰岛素抵抗参与者的菌群却没增加或者说本来他们也没有多少。按照Snyder教授的说法,这些激活的途径虽然并不意味着疾病的发生,但是却预示着,某些事要开始了。不过也不用太害怕,当参与者把长的肉又减掉了之后,大部分的身体指标都回复了原来的水平,只有一小部分还会持续一段时间。这项成果对研究者们来说倒是个确确实实的好消息。利用新的科研工具,跟踪体内数百万分子的波动,我们可以清楚了解体内到底在发生什么。一方面我们对生化指标与健康的关系有了更深一步的了解;另一方面,在医疗保健上,精密记录个体的生理指标变化,让我们又朝着个性化治疗迈出了新的一步。西雅图系统生物学研究所的创始人LeroyHood认为这是一项里程碑式的研究。他认为个体化医疗虽然昂贵,但是具有很大的潜力,个人的特征是需要被纳入治疗体系的[5]。为了促进相关研究的发展,本项试验中数十亿次测量的数据大部分都被公开,并且参与者们将继续以年为单位提供健康数据。奇点糕想起了科幻小说和电影里常见的场景。未来我们将会有一个人工智能管家,时时记录我们的身体指标变化,并给出相应的建议。看来现在就是科幻走进现实的第一步呀。

信用:CC0 Public Domain

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斯坦福大学医学院的研究人员领导的一项研究表明,即使在短期体重增加和减少期间,人体也会发生剧烈变化。

Patrice Cani教授 图片来源:LE SOIR

研究发现,随着人们体重增加或体重过重,他们的微生物组,心血管系统,免疫系统和基因表达水平都会出现显着变化。

生活在肠道内粘液层的细菌A. muciniphila
因其存在潜在的健康促进作用而引起了研究学者们相当大的兴趣。早在2007年,比利时鲁汶大学Louvain药物研究所的研究员Patrice
Cani教授与荷兰瓦赫宁根大学的Willem de
Vos教授共同领导了一项研究,首次证明了A. muciniphila
能够缓解小鼠肥胖和2型糖尿病的发展。

研究人员整合了大量“组学”分析技术,以收集大量数据,揭示研究参与者的基因组,分子,代谢和细菌组成的独特细节。“组学”相当于对生物探究领域的名称进行“研究”。例如,“基因组学”粗略地将“基因研究”和“蛋白质组学”转化为“蛋白质研究”。

10年后的某天,该团队又“偶然”地发现,给予小鼠一种经巴氏杀菌的A.
muciniphila,而非活性的A.
muciniphila,对胰岛素抵抗、高胆固醇血症和肥胖等心血管疾病危险因素有更大的保护作用。既然小鼠试验出现这一令人惊喜的结果,那么在人体试验中能否出现与小鼠试验中相同的益处呢?研究团队带着这一疑问,继续前行。

一篇描述这项工作的论文将于1月17日在Cell
Systems上发表。主要作者是斯坦福大学博士后学者Wenyu
Zhou博士和HannesRöst博士。科学家KévinContrepois博士; 和前博士后学者Brian
Piening,博士。斯坦福大学遗传学教授Michael
Snyder博士分享了资深作者身份。Tracey
McLaughlin,医学博士,斯坦福大学医学教授;
和杰克逊实验室的微生物基因组学教授兼主任George
Weinstock博士,杰克逊实验室是一家独立的非营利性生物医学研究机构。

近日,他们交出了最新的答卷。第一作者Clara
Depommier博士评价道:“这项研究为未来临床干预的发展提供了一个希望的开端,我们的研究结果表明含有A.
muciniphilain的口服补充剂将对超重或肥胖胰岛素抵抗者产生重要影响。”相关内容已发表在《Nature
Medicine》杂志上。

“这里的目标是将体重增加和减少期间发生的事情描述为以前从未有过的水平,”斯奈德说。“我们也非常想了解前驱糖尿病患者的个人组学特征及其对体重波动的分子反应。”

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斯奈德和他的同事们发现,即使体重增加适中 – 大约6磅 –
人体在分子水平上也会以戏剧性的方式发生变化。细菌群体变形,免疫反应和炎症扩散,并且与心脏病相关的分子途径被激活。但这不是故事的结局。研究发现,当研究参与者体重减轻时,身体其他部分系统的大部分都会重新恢复原状。

寻找人体试验方法

斯奈德的实验室特别感兴趣的是了解胰岛素抵抗患者体重变化,这意味着他们的葡萄糖加工能力受到影响,因为它是2型糖尿病的常见前兆。为此,该研究比较了胰岛素抵抗参与者的基线组学与健康个体的基线组学差异。然后研究人员研究了两个主要问题:体重增加如何影响组学概况?而且,一旦失去重量会发生什么?

为了能够在人体进行有效性的试验,研究人员们首先通过合成培养基研发出了一种人体适用的细菌。

‘十亿次测量’

接着,他们设计了一项随机、双盲、安慰剂对照试验,将40名超重或肥胖的胰岛素抵抗志愿者随机分为三组:一组接受安慰剂、一组接受活性A.
muciniphila,另一组接受经巴氏杀菌的A.
muciniphila,每天服用且持续三个月。除此之外,参与者还被要求在不改变正常体力活动水平的情况下保持与之前相同的饮食习惯。最终32人完成了该研究的临床试验。

该研究包括23名参与者。13个是胰岛素抵抗,10个是胰岛素敏感的,或者能够正常处理胰岛素;
他们的体重指数在每平方米25至35公斤之间。(BMI为25是正常的高端;
BMI超过40大致相当于病态肥胖)。研究人员汇集了每个人的转录组信息,这是一组揭示DNA表达模式的分子;
蛋白质组,个体积极产生的全套蛋白质; 微生物; 和基因组。

此研究的主要目的在于验证A.
muciniphila补充剂的可行性、安全性和耐受性,并首次对巴氏杀菌形式的A.
muciniphila对人体代谢参数(如胰岛素抵抗,循环脂质,内脏肥胖和体重等)的影响进行评估。

“最后,我们确实进行了数十亿次测量,”Snyder说,他是Stanford W.
Ascherman,MD,FACS,遗传学教授。

其次要研究目的在于验证A.
muciniphila补充剂对肠道屏障功能和肠道微生物群组成是否存在影响。

在研究开始时,Snyder和他的团队发现了胰岛素抵抗组和胰岛素敏感组之间显着的基线差异。在蛋白质生产和微生物种群的差异中,斯奈德发现了一个很大的差异:炎症的分子标记仅在胰岛素抵抗参与者的血流中发现。炎症是糖尿病患者的一个已知问题,Snyder说,像这样的早期组学分析可以帮助标记非糖尿病但有患病风险的人的炎症相关分子。

人体试验结果惊人

“在这些分析中,我们正在研究正在发生变化的个体分子,然后我们将它们扩展到通路水平,”Snyder说。“通路水平”相当于一个系统,如免疫系统或心血管系统。“因此,当我们发现一个看起来不那么重要的分子时,我们会问它是否会落入体内任何更大的通道。”

研究结果是令人惊喜的,与之前在小鼠试验中观察到的结果相符。

在寻找基线差异后,研究人员改变了参数。参与者接受了高热量饮食,30天后他们的平均体重增加了6磅。并且随着体重增加

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  • 适度但是 –
    组学轮廓也发生了变化。胰岛素抵抗组和健康组的炎症标志物均升高。在对胰岛素敏感的参与者中,一种称为Akkermansia
    muciniphila的微生物种群,已知可以抵抗胰岛素抵抗,它会被击中。但也许最引人注目的变化是基因表达的变化与一种称为扩张型心肌病的心力衰竭风险增加相关,其中心脏无法有效地将血液泵送到身体的其他部位,Snyder说。

研究人员发现,巴氏杀菌形式的A.
municiphila补充剂能够有效阻止志愿者体内关键代谢参数的恶化,且还能有效减少肝脏中所存在的炎症标志物。除此之外,志愿者服用巴氏杀菌补充剂后体重平均减少2.3千克,脂肪质量平均下降1.37千克。

“这是非常令人惊讶的。我没想到会有30天的暴饮暴食来改变整个心脏病的途径,”他说。“但这一切都符合我们对人体的看法

它是一个完整的系统,而不仅仅是一些孤立的组件,因此当人们体重增加时,系统范围内会发生变化。”

但是,斯奈德说,不要为假期的重量而流汗;
也有好消息:一旦参与者减掉多余的体重,他们的微生物,分子和基因表达水平就会大部分反弹回正常水平。

医学未来的组学

他们还发现,与安慰剂组相比,经巴氏杀菌的A.
muciniphila补充剂对胰岛素敏感性指数显着提高了约30%,同时活性的A.
muciniphila也对改善胰岛素抵抗具有明显效果。

然而,研究发现,即使在参与者减掉多余的体重之后,蛋白质和分子产生中一小部分与体重增加相关的变化仍然存在。没有足够的证据可以得出具体的临床结论,“但这表明其中一些影响可能更持久,”斯奈德说。他继续说,有一点需要注意的是,即使有组学变化的趋势,每个参与者都对他或她自己的特定组学特征进行了特殊的改变

在诊断和治疗时对深度,综合测序和数据收集的重要性进行了认可。患者使用精准健康工具。

“大数据对于医学的未来将至关重要,像这些综合组学概况这样的东西将提供对人体如何以非常个人的方式应对不同挑战的理解,”斯奈德说。“我认为这将是未来管理人类健康的关键部分。”

这项工作是斯坦福医学专注于精准健康的一个例子,其目标是预测和预防健康疾病,并精确诊断和治疗疾病。#清风计划#

此外,与安慰剂组相比,口服经巴氏杀菌的A.
muciniphila补充剂有效降低了8.68%的总胆固醇比例,7.53%的低密度脂蛋白胆固醇比例,以及
15.71%的甘油三酯比例。这些数据对预防动脉粥样硬化和心血管疾病存在积极意义。

最重要的一点是,无论是经巴氏杀菌的A. municiphila补充剂还是活性形式的A.
municiphila补充剂都没有观察到任何关于肠道微生物群的变化,且研究结果表示该补充剂对肠道微生物的整体结构并无影响。

未来市场销售有望

尽管研究人员也表示,这一试验的临床报告存在一定的局限性,其原因在于试验规模过小,这也意味着该研究结果无法对与代谢参数相关的相关性做出明确结论。此外,关于A.
municiphila补充剂与内脏肥胖、BMI的相关性也并未做出详细解释。

但Cani教授及其团队仍然对此项研究充满了信心,他们感慨道:“这项概念验证前瞻性研究显示了向人类展示了培养和施用A.
muciniphila的可行性。我们的数据也明确表明出长期给予A.
muciniphila补充剂是安全的、对改善关键代谢参数也存在积极意义。”

此外,研究人员还表示,如果未来能够在大规模的研究中复制这些研究结果,那么这种膳食补充剂将会在2021年进行商业销售。

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参考资料:

1]Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese
human volunteers: a proof-of-concept exploratory study

2]Bacterial Supplement May Cut Risk of Heart Disease in Obese People

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