抗病毒药详解

化合物多晶性现象逐渐引起人们的关注,今天小编讲讲抗病毒药,2013~2017年中国重点城市公立医院广谱抗病毒药物及抗疱疹药物用药金额平均增长率为4.71%

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药物多晶性现象

今天小编讲讲抗病毒药,前面有人问小编病毒和细菌有啥区别?小编就简单的说下:

在抗病毒药物中,广谱抗病毒药物是20世纪末发展较快的一类药物。抗疱疹病毒药物品种数量及用药金额的迅猛增长,客观上带动了抗病毒用药市场整体水平的提高。在2017年新颁布的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》中,广谱抗病毒核苷和核苷酸类药物有阿昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、利巴韦林等,其他抗病毒药物有膦甲酸钠等,基本覆盖了广谱抗病毒及抗疱疹病毒的常用药品。近期流感和重感冒肆虐华夏大地,流感和重感冒后期容易冒出各类病毒感染,值得人们关注。

自19世纪20年代发现磷酸钠具有两种晶型后,化合物多晶性现象逐渐引起人们的关注。直到20世纪中期,人们发现不同企业、不同批次生产的药物,在临床中存在着一定的治疗差异,经过深入研究,人们发现,造成不同来源的药物临床疗效差异的很重要的原因之一,就是药物化合物存在不同的晶型状态。因此,为了保证药物疗效的稳定性和安全性,国外各大制药企业迅速针对其生产的新创化合物开展了相关的晶型研究,药物多晶型的现象受到了极大的重视。美国食品药品管理局(FDA)2007年颁布了《新药申请中的固体药物多晶型指导原则》,其中明确指出药物晶型会影响药物溶解度、溶出度、生物利用度、生物等效性和稳定性,同时也会影响药物生产过程。该指导原则中,还提供了针对药物多晶型进行研究及质量控制的决策树(图1)。而各国政府机构也逐渐开始对晶型做出了严格的规定。FDA规定,如果原料药具有多晶性现象,需要在注册时提供详细的晶型数据,包括分析工艺形成、分离去除、质量指标、化验方法、性能特征(IR、UV、NMR、MS等)、手性、异构体、颗粒度、堆密度等《中国药典》(2015年版)规定,药物尤其是固体药物、半固体制剂、混悬剂等中存在多晶型时,应对药物晶型状态进行定性或定量控制,并对药物多晶型的定义、制备方法进行了介绍,同时规定了应对药物多晶型稳定性、生物学性质、溶解性或溶出度进行评价,还列出了用于药品晶型质量控制的方法。抗病毒药物多晶性现象抗病毒药物具有复杂的多晶型性质,关注抗病毒药物的优势晶型,能够为我国医药企业带来丰厚的市场利润,甚至在与国际大型制药公司的纠纷中成为赢家。阿德福韦酯阿德福韦醋(AdefovirDipivoxil)是阿德福韦的前体,在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用,为小分子开环核昔酸类似物,具有广谱抗病毒活性,主要用于治疗成人的慢性乙型肝炎,对拉米夫定和法昔洛韦病毒变异株有很好的疗效,因此得到广泛的临床好评。阿德福韦酯具有8种不同晶型,在不同晶型发现后,在国内外研究,人们主要研阿德福韦醋的有效晶体转型,通过溶剂、过饱和度、温度以及晶种的研究,从不同动力学条件研究了对晶型、转晶时间或者粒度的影响。关于阿德福韦酯的多晶型化合物,还引发了著名的正大天晴诉天津药物研究院阿德福韦酯晶型无效案。阿德福韦酯于2002经美国FDA批准上市,但在我国,原研药厂吉尔利德公司对该化合物未申请专利保护,仅对其4种晶型进行专利申请,包括I型(无水结晶型)、Ⅱ型(水合型)、III型(甲醇溶剂化型)、IV型(富马酸盐或其他有机无机盐复合物)。由于阿德福韦酯化合物专利在国内未受保护,因此该药物在国内的市场竞争异常的白热化。正大药业和天津药物研究院最早开发出阿德福韦酯新晶体并获得专利保护,正大天晴研制开发的阿德福韦酯E晶型,其产品名正于2006年5月获批上市。与此同时,天津药物研究院开发的阿德福韦酯结晶体(商品名代丁)于2005年4月上市销售,名正与代丁的市场份额分别为18.4%、41.4%。双方自2006年起就一直存在侵权纠纷。该无效案最终由专利复审委经审查作出第13804号无效宣告请求审查决定,维持天津药物研究院相关专利权利要求1-7有效,双方最终达成和解。阿昔洛韦阿昔洛韦(Acyclovir)是一种嘌呤核苷类似物,于1981年问世,被广泛用于治疗疱疹病毒,包括1型单纯疱疹病毒(HSV-1)和2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、水痘带状疱疹病毒、EB病毒(EBV)和巨细胞病毒(CMV)。早在1984年,Birnbaum曾报道阿昔洛韦在水/二甲基甲酰胺混合溶剂中制备的2/3水合物的单晶数据。之后直到1996年,有关阿昔洛韦多晶型的研究才见文献报道。人们发现,阿昔洛韦存在2种稳定的无水晶型(晶1型和晶2型)、一种不稳定的无水晶型,以及2/3水合物。其中阿昔洛韦2/3水合物的溶出速率反常地快于无水晶型的阿昔洛韦。2011年,Lutker采用多种方法表征了阿昔洛韦除2/3水合物之外其他4种无水晶型和2种水合物。目前,由于阿昔洛韦2/3水合物具有良好的水溶性和生物利用度,欧洲药典中的阿昔洛韦即为2/3水合物。阿昔洛韦2/3水合物是阿昔洛韦药物分子与水分子通过氢键作用力形成的水溶剂化合物,也称为假多晶型。盐酸伐昔洛韦盐酸伐昔洛韦是阿昔洛韦的前体药物,于1996年被美国FDA批准上市并开始在国内销售。它进入体内后立即水解成阿昔洛韦发挥药效,用于治疗水痘带状疱疹及Ⅰ型、Ⅱ型单纯疱疹病毒引起的感染,包括初发和复发的生殖器疱疹病毒感染,对乙肝也有明显的治疗效果,也能预防由巨噬细胞引起的视网膜炎。与阿昔洛韦相比,盐酸伐昔洛韦水溶性较阿昔洛韦增大150倍,口服后能迅速被人体吸收,其生物利用度是阿昔洛韦的3-5倍,能够以更高的血药浓度迅速抑制病毒的复制,避免了副作用并扩大了临床适应症。目前大量专利和文章报道盐酸伐昔洛韦的多晶性,目前已知盐酸伐昔洛韦的晶型有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ型,并已有相关的专利授权。其中,盐酸伐昔洛韦的无水晶型具有优异的稳定性且不易吸潮,且无定型态晶型样品的溶解性质优于晶I型。协和药物所发现晶Ⅷ型,药代动力学研究发现。晶Ⅷ型在6种溶剂系统中溶解度均优于晶I型、晶Ⅳ型,但是大鼠体内生物学表现基本相同。利巴韦林利巴韦林(ribavirin)又称为三氮唑核苷,病毒唑(virazole),是临床一线抗病毒治疗的化学药物,用于病毒引起的病毒性肺炎、支气管炎、皮肤疱疹等病毒感染治疗。利巴韦林同样存在多晶型现象,早在1976年Prusiner等发现利巴韦林存在2种晶型(晶A型、晶B型)。协和药物研究所通过对利巴韦林多晶型筛查技术研究发现了2种新晶型物质状态,被命名为晶C型、晶D型,其中晶D型为无定型状态。利巴韦林3种晶态晶型样品的熔点值差异较大,熔点值顺序为晶B型>晶A型>晶C型,利巴韦林晶D型熔点值低于40℃,说明该晶型样品的稳定性较差。大鼠口服利巴韦林不同晶型后,在体内同一时间点的血药浓度存在一定差异。利巴韦林晶A型样品从吸收量和速度均表现出一定优势,其血药浓度峰值最高,晶B型血药浓度峰值仅为晶A型的2/3,此外,晶C型含有溶剂,因此,晶B型、晶C型均不适合作为药物原料使用,所以利巴韦林晶A型是该药物的优势药用晶型物质。利托那韦利托那韦为人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制剂,能够阻断该酶促使产生形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白,使HIV颗粒因而保持在未成熟的状态,从而减慢HIV在细胞中的蔓延,以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展。利托那韦对齐多夫定敏感的和齐多夫定与沙喹那韦耐药的HIV株一般均有效。利托那韦于1996年经FDA批准其口服溶液制剂和软胶囊两种剂型上市。两年后,两种剂型均被发现疗效有不同程度的减弱甚至无效,并且都出现了沉淀。究其原因是药物发生了晶型转变,由最初的晶I型转变另一种分子构象的、溶解度更低、热力学更稳定的晶II型。导致该药从市场撤出。原研药企业Abbott为此不得不重新开发工艺以及制剂,后得以重新上市。这一产品退市和重新上市,直接经济损失至少在2.5亿美金以上。研究发现,具有顺式构象的晶II型有更稳定的堆积排列,且晶II型中存在的一系列长短氢键使其比晶I型稳定。与晶I型相比,晶II型中利托那韦分子具有更低的分子间作用势、更低的堆积能和更高的堆积指数,能形成更稳定的堆积结构。总结我们在进行药物研发时,总是希望药物具有一定的稳定性的,这样才能更好的实现质量可控。但是药物的生物利用度和药效又是常常与吸收正相关,稳定型结晶较亚稳定结晶有较小的溶解,故药物无定型态却常常表现出较好的吸收。如何合理地将利用化学修饰、溶剂化、水合物与多晶型这些手段,最终指导成药,是值得我们关注的问题。

细菌是可以独立生活,只要有合适的外部环境就能生长繁殖,它有细胞结构,杀死它的手段较多一些。病毒没有独立生活能力,只是一小段遗传物质外加蛋白质包裹,必须寄生在细胞内才能复制增殖,但一旦成功感染就与细胞结合在一起,比较难以杀灭。抗生素是对病毒无效的。

国内抗病毒药物市场增速显著病毒是引发人类多种感染性疾病的主要元凶,由病毒引发的疾病危害性极大、影响面甚广。在目前主要的流行性传染病中,病毒引起的疾病占了一半以上。迄今为止,全世界发现的病毒已超过3600多种,而且新的病毒还在不断被发现,这是人类卫生健康事业面临的最大困惑之一。近几年来,在病毒的肆意蔓延下,疫情此起彼伏,客观上推动了抗病毒药物研发领域的快速发展。在抗病毒药物研发管线上,直接作用于病毒的药物制剂发展较快,在抗感染类药物中举足轻重。而具有高度选择性、作用于病毒细胞代谢,对宿主无明显损害的药物是国内外新药研发的重点。据米内网数据显示,2016年中国重点城市公立医院抗病毒用药市场为24.24亿元,同比上一年增长了11.88%,是抗感染类药物中增速较高的品类。据2017年前三季度统计数据,预测2017年中国重点城市公立医院抗病毒用药市场为26.58亿元,同比上一年增长9.68%。在医院限抗令、氟喹诺酮不良反应通报下,抗菌药物进入常态化发展。而抗病毒药物呈现出逐年增长的态势,发展趋势正逐渐与全球医药市场接轨,尤其是抗丙肝病毒药物上市后,2018年国内抗病毒药物市场将有较大增幅。国内广谱抗病毒药及抗疱疹药市场不甚理想近两年来,全球抗病毒新药研发管线持续向前推进,国内抗病毒市场出现了许多新药品,但是广谱抗病毒药物及抗疱疹药物远不如抗HCV、抗HIV和抗HBV药物发展得快,而且国内医院抗病毒用药与全球抗病毒用药市场仍有一定的差距。据米内网数据显示,2017年中国重点城市公立医院广谱抗病毒药物及抗疱疹药物市场预测近3亿元,同比上一年增长率仅为2.91%。在临床应用的广谱抗病毒药物中,主要品种是更昔洛韦、伐昔洛韦、阿昔洛韦、泛昔洛韦、缬更洛韦、利巴韦林、膦甲酸钠、阿糖腺苷等。据米内网数据显示,2007~2010年中国重点城市公立医院广谱抗病毒药物及抗疱疹药物用药金额增长率平均在20%左右,呈现出较高的增长率。近五年,在药品招标、采购和中成药的强劲增势下,广谱抗病毒药物及抗疱疹药物增长已慢半拍。2013~2017年中国重点城市公立医院广谱抗病毒药物及抗疱疹药物用药金额平均增长率为4.71%;其中治疗巨细胞病毒的感染占35.33%,包括更昔洛韦、膦甲酸钠和缬更洛韦;抗疱疹病毒药物占59.34%,其它广谱抗病毒药物占5.33%。病毒性疱疹不容小觑病毒性疱疹是一种由病毒性疱疹病毒所致的病毒性皮肤疾病,分为单纯性疱疹、带状疱疹以及面部疱疹。单纯性疱疹侵犯于皮肤粘膜交界处,表现为局限性簇集性小疱;带状疱疹表现为沿一侧周围神经带状分布的密集性小水疱,带状疱疹俗称缠腰龙蜘蛛疮,是一种侵害老年人腰部的病症,病毒可长期潜伏在脊髓后根神经节,好发于免疫力下降的冬春季节;面部疱疹主要侵害成人和儿童面部及口唇周围皮肤,也是流感和重感冒后期的一种病症。国产带状疱疹减毒活疫苗获批上市在国外,老年人及病毒性疱疹易感者为预防病毒性疱疹而接种病毒性疱疹疫苗。2016年美国默沙东的疱疹疫苗Zostavax的销售收入为6.85亿美元。迄今,国内还没有疱疹疫苗上市,但据CFDA数据显示,上海生物制品研究所、长春祈健生物制品的带状疱疹减毒活疫苗已于2017年8月获得临床批文,北京万泰生物药业冻干带状疱疹减毒活疫苗已在开发审报中。待疱疹疫苗上市后,将会是国内疫苗市场上的又一个畅销品种。阿糖腺苷占抗疱疹病毒药物4成市场据米内网数据显示,2017年中国重点城市公立医院抗疱疹病毒化学药市场预测1.68亿元,同比上一年增长率仅为2.5%。总共有6个品种476张注册批文。2017年中国重点城市公立医院6个抗疱疹药物在本小类市场中所占比重具体如下:阿糖腺苷41.41%、伐昔洛韦29.07%、阿昔洛韦12.14%、泛昔洛韦9.85%、喷昔洛韦6.38%、溴夫定1.15%。抗巨细胞病毒新药前赴后继2017年最后两个月中,美国FDA批准了10多个新分子实体药物,占据全年的24%。2017年11月8日,美国FDA批准了默沙东的抗病毒药物乐特莫韦,乐特莫韦包括片剂和静脉制剂,商品名Prevymis,适用于巨细胞病毒血清反应阳性的异基因造血干细胞移植成人受者,可用于预防巨细胞病毒感染。值得一提的是,乐特莫韦是美国市场过去15年来批准用于抗巨细胞病毒的唯一药物。据米内网数据,预计2017年中国重点城市公立医院抗巨细胞病毒药物市场为1亿元,同比上一年增长率为5.11%。在我国,临床上抗巨细胞病毒常见药物是更昔洛韦、缬更洛韦和膦甲酸钠。这3种药物对巨细胞病毒感染有较好的缓解作用,具有竞争性抑制病毒脱氧核糖核酸聚合酶,终止病毒DNA链增长的作用。在抗巨细胞病毒治疗中能够预防肺炎。目前市场上品牌较多,原研药品是罗氏的赛美维和万赛维。

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―、药理作用

1.广谱抗病毒药

利巴韦林

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机制:抑制一磷酸肌苷脱氢酶,进而干扰三磷酸鸟苷合成;抑制病毒RNA聚合酶,阻碍mRNA的转录。

临床用于:甲型肝炎、单纯疱疹、麻疹、呼吸道病毒感染。

干扰素

机制:与细胞内特异性受体结合,进而抗病毒蛋白的合成;对病毒穿透细胞膜过程产生抑制作用。

其对RNA病毒较为敏感,DNA病毒敏感性较低。

临床用于:慢性肝炎、疱疹性角膜炎、带状疱疹等;还用于肿瘤。

胸腺肽α1

可诱导T细胞分化成熟,并调节其功能。(T细胞属于免疫细胞)

临床用于:慢性肝炎、艾滋病、其他病毒性感染及肿瘤。

2.抗流感病毒药

金刚烷胺、金刚乙胺

机制:作用于M2蛋白——影响病毒脱壳和复制。干扰病毒组装。

仅对亚洲甲型流感病毒有效。

扎那米韦

机制:选择性抑制流感病毒神经酰胺酶。抑制病毒从感染细胞的释放,阻止病毒在呼吸道扩散。

对金刚烷胺和金刚乙胺耐药病毒仍有抑制作用。

奥司他韦

其活性代谢产物是强效选择性甲型和乙型流感病毒神经氨酸酶抑制剂。

用于甲型或乙型流感病毒治疗,对甲型H1N1型流感和高致病性禽流感H5N1感染者有防治作用。

3.抗疱疹病毒药

阿昔洛韦:抗DNA病毒药,对RNA病毒无效,对单纯疱疹病毒作用最强,对带状疱疹病毒作用较弱。

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用于:单纯疱疹病毒感染、疱疹病毒脑炎和带状疱疹。

伐昔洛韦:水解成阿昔洛韦发挥作用。

西多福韦:竞争性抑制三磷酸脱氧胞苷,并可作为病毒DNA多聚酶的底物而抑制病毒DNA的合成。对单纯疱疹病毒、水痘有效。

膦甲酸钠:阻断病毒DNA多聚酶的焦磷酸结合点,抑制病毒的核酸合成。

用于:治疗巨细胞病毒引起的视网膜炎,也可用于耐阿昔洛韦的单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒感染。

阿糖腺苷:抑制病毒DNA多聚酶、干扰其DNA合成。

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临床静脉滴注用于治疗单纯疱疹病毒性脑炎,局部外用于疱疹病毒性角膜炎。

4.抗乙型肝炎病毒药

拉米夫定:抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸多聚酶,并引起DNA链延长反应终止,还可抑制HIV逆转录酶。

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主要治疗乙型肝炎和艾滋病。

阿德福韦:竞争性抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶。

用于耐拉米夫定的乙型肝炎患者。

讲了不少药,小编怕大家乱,总结下:

广谱抗病毒(利巴韦林、干扰素、胸腺肽)。

抗流感病毒(金刚烷胺、金刚乙胺、扎那米韦、奥司他韦)。

抗疱疹病毒(阿昔洛韦、伐昔洛韦、西多福韦、膦甲酸钠、阿糖腺苷)。

抗乙肝(拉米夫定、阿德福韦)。

治疗艾滋病(拉米夫定、齐多夫定)。

二、典型不良反应

1.广谱抗病毒药

常见——泌尿系统损伤:肾损害、肾源性尿崩症、急性肾小管坏死、急性肾衰竭、尿毒症、泌尿道刺激症状、多尿、结晶尿、血肌酐及尿素氮升高;

血液系统——贫血、溶血性贫血、骨髓造血功能抑制、粒细胞计数减少、白细胞、血红蛋白及血小板计数减少。

2.抗流感病毒药

金刚烷胺、金刚乙胺——常见腹痛、头晕、高血压或体位性低血压、产后泌乳。

扎那米韦、奥司他韦——常致疲乏、精神异常、抽搐、鼻塞、咳嗽、鼻窦炎、咽痛、喉头水肿、支气管炎、结膜炎。

3.抗疱疹病毒药

①常见——肾功能受损:一过性血肌酐、尿素氮升高、血尿、蛋白尿。阿昔洛韦不可以快速滴注,否则导致急性肾衰竭。

②骨髓抑制。

4.抗乙型肝炎病毒药

①十分常见——肝炎恶化(ALT升高至正常范围上限的10倍或更高、HBV反跳、血清HBV-DNA重新变为阳性、HBsAg阳性、小三阳转为大三阳),发生率高达25%,于停药后12周出现。

②常见:骨髓抑制——中性粒细胞计数减少、贫血、血小板计数减少;发热、寒战、咳嗽。

三、禁忌证

1.广谱抗病毒药

利巴韦林:

①过敏者、妊娠期妇女。

②治疗前6月内心脏病、血红蛋白异常、重度虚弱患者、重度肝功能异常、自身免疫病,严重精神病史者。

2.抗流感病毒药

新生儿和1岁以下婴儿、哺乳期妇女。

3.抗疱疹病毒药

孕妇及哺乳期

阿糖腺苷:肝肾功能不全、造血功能不良者。

4.抗乙型肝炎病毒药

妊娠期、心、肝、肾功能不全者、骨髓抑制者。

四、用药监护

监护拉米夫定的耐药性与合理应用

并非可以根治乙型肝炎,不能自行停药,并需定期监测。至少应每3月测一次ALT水平,每6月测一次HBV、DNA和HBeAg。

关注阿昔洛韦的合理应用

脱水或已有肝、肾功能不全者需慎用。

给药期间应给予充足的水,防止在肾小管内沉淀。

注意更昔洛韦的合理应用

缓慢静滴,溶液呈强碱性,故滴注时间不得少于1h,避免与皮肤、黏膜接触。

白细胞、血小板计数过低时应暂时停药。

肾功能不全者慎用。

遇冷易析出结晶,可置热水中或用力震荡,待结晶完全溶解后再使用。

五、主要药品

1.利巴韦林

适应症:呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎、慢性丙型肝炎。

2.奥司他韦:甲型和乙型流感。

3.阿昔洛韦:

适应症:单纯疱疹病毒带状疱疹。急性视网膜坏死。

对单纯疱疹病毒的潜伏感染和复发无明显效果,不能根除病毒。

4.更昔洛韦

适应症:巨细胞病毒,不能治愈巨细胞病毒感染,用于艾滋病患者合并感染时需长期维持用药,防止复发。

5.泛昔洛韦

适应证:带状疱疹和原发性生殖器疱疹。

6.阿糖腺苷:疱疹病毒、巨细胞病毒感染。

7.膦甲酸钠:巨细胞病毒性视网膜炎;耐阿昔洛韦单纯疱疹病毒性皮肤黏膜感染。

8.拉米夫定:乙肝、HIV感染。不能防止患者感染他人,故仍应采取适当防护措施。