高血压对肾脏有危害,这款降压药要成爆款?

高血压加剧肾脏病变引起肾功能减退,我国慢性肾脏病人群发病率10.8%,下文将简介几种适于肾实质高血压治疗、能有效保护肾脏的药物

又是一年春寒料峭时,忽冷忽热的气温加剧了心脑血管病的高发,高血压作为最常见的心血管疾病也伺机作怪,它不仅影响心脑血管,还严重影响肾脏健康,给全身器官带来危害。

实用!慢性肾脏病的降血压全攻略!

由各种肾实质疾病引起的高血压统称肾实质性高血压,其发病率在继发性高血压中占第一位,为常见疾病。与同等水平的原发性高血压比较,肾实质性高血压的眼底病变更重,心血管并发症更多,更易进展成恶性高血压,所以,肾实质性高血压预后比原发性高血压差。而且,需要特别强调的是肾实质性高血压又将反过来危害肾脏,加速肾实质疾病(尤其是慢性肾小球疾病)进展,形成恶性循环。因此,肾实质性高血压必须积极治疗。南京军区总医院儿科夏正坤
近年,在如何治疗肾实质性高血压已出现一些新概念,尤其在如何降压才能最有效地保护靶器官肾脏上已澄清一些问题,下文将作一介绍。一、为有效保护肾脏应将血压降到什么程度?
传统的观点是将血压降达140/90mmHg即可,认为血压降得过低会减少心、脑及肾脏血流灌注,影响这些重要脏器功能。但是,近年这一观点在心血管及肾脏病领域都已受到挑战,不少肾脏病学者已进行了各种临床试验对其重新审视,其中,80年代末至90年代初美国国立卫生研究院领导的MDRD(Modification
of Diet in Renal Disease)试验研究成果尤其引人注目。
该协作组进行了多中心、大样本、前瞻性临床对照观察,比较了不同降压目标值对延缓肾脏病病人肾损害进展的影响。其研究结果认定:对于尿蛋白超过1g/d(尤其出现大量蛋白尿)的肾脏病病人,平均动脉压必须严格控制达92mmHg才能有效延缓肾损害进展,而且,在相同MAP水平上,降低收缩压比降低舒张压更重要。因此MDRD协作组推荐尿蛋白超过1g/d的病人应将血压控制达125/75mmHg。
至于,尿蛋白少于1g/d的肾脏病病人,肾实质性高血压应降到什么程度?MDRD试验未结论。但是在MDRD试验中,尿蛋白少于1g/d的病人MAP被降到92mmHg与降到97mmHg预后无异。因此1999
年“世界卫生组织/国际高血压学会高血压治疗指南”(1999WHO/ISH指南)推荐此组病人应将MAP降至97mmHg(血压130/80mmHg)。
MDRD试验还对肾实质性高血压病人MAP控制达上述水平后安全性做了研究。该降压目标值不但对肾脏病有益,而且对并存的冠心病也很安全,在整个治疗过程中并未增加任何心血管事件。但是,该降压目标值对并存的脑血管疾病安全度如何?MDRD试验未做报道。二、为有效保护肾脏应选用哪些降压药物?
从保护不同的靶器官出发,可能首选的降血压药物有所不同,下文将简介几种适于肾实质高血压治疗、能有效保护肾脏的药物。血管紧张素转换酶抑制剂
现已公认在全部降压药中,ACEI是保护肾脏最有效的药物,对具有大量蛋白尿的肾脏病及糖尿病肾病,其延缓肾损害进展疗效尤显著。因此,肾实质性高血压应首选ACEI治疗。

高血压对肾脏危害不容小觑肾脏是调节血压的重要器官,肾脏实质性病变和肾动脉病变引起的血压升高称为肾性高血压。高血压加剧肾脏病变引起肾功能减退,形成恶性循环,从而导致肾脏病患者的高致残率和死亡率。另外,缺血性肾小管严重病变,可导致蛋白尿的出现。因此,将血压控制在正常水平不仅是在保护血管,也是在保护肾脏,延缓肾功能恶化。防治高血压对肾脏侵害,SHD三招值得关注1、S即Safe,常监测,常体检每天定时测量血压,关注血压水平。高血压引起的肾脏损害是一个缓慢发展的过程,高血压患者除了每年要进行常规体检了解肾功能外,在平时生活中还需留意身体的变化,若出现无故的疲劳乏力、腰酸腿软、视力模糊、夜尿增多、小便泡沫增多、食欲减退等要及时到医院检查诊治,明确是否出现高血压肾损害。高血压患者平时需格外注意血压情况,及时发现肾脏损害,从而获得早期治疗的最佳时机。2、H即Health,管住嘴,迈开腿注重健康饮食,合理摄取蛋白质,多吃水果蔬菜;除了低脂饮食外,也应注意低盐饮食。按照《中国居民膳食指南》,健康成年人一天食盐(包括酱油和其他食物中的食盐)的摄入量建议不超过6g,高血压患者更要严格控制钠的摄入。适量运动,游泳、散步、瑜伽等有氧运动可以促进血液循环,调节内分泌稳态,可进一步调控血压;控制体重,肥胖尤其腹型肥胖是肾性高血压的重要危险因素。另外,熬夜与情绪失控会导致血压波动,多项循证医学证据表明,血压波动(bloodpressurevariability,BPV)对靶器官的损伤甚至大于高血压本身。尽量做到起居规律,保证充足睡眠,避免熬夜;保持心情愉快,理性、平和地管理情绪,使血压平稳达标。3、D即Drug,合理正确的使用降压药当血压测量多次收缩压高于140mmHg,或舒张压高于90mmHg时,应注意调整生活方式的同时,需在医生的指导下开始服用降压药。《中国肾性高血压管理指南2016》指出,钙通道阻滞剂(CCB)降压药效果更可靠,并且无绝对禁忌症,是我国慢性肾病患者最常用的降压药物,占78%。各大指南明确指出降压治疗的获益主要来自于降压本身,在2007年ESC/ESH高血压防治指南中,首次对降压外的特殊保护作用做了量化描述:与降压带来的保护作用相比较,降压外的特殊保护作用很小,约占5%-10%。CCB类降压药几经更新迭代,目前最新一代的苯磺酸左旋氨氯地平是1999年我国自主研发的第一个手性降压药物,施慧达药业集团(吉林)有限公司通过手性拆分技术,去除了氨氯地平中的右旋成分,首次得到了纯净左旋体并获得化合物发明专利和知识产权,以苯磺酸左旋氨氯地平(施慧达)命名上市。苯磺酸左旋氨氯地平可以同时阻断L型和N型的钙离子通道,不增加心率,在肾小球上,L型离子钙通道仅存在于入球小动脉,N型通道则同时分布于出球和入球小动脉,所以苯磺酸左旋氨氯地平可以同时扩张入球小动脉和出球小动脉,不增加肾小球的囊内压。而有些CCB类降压药(特别是第一代和第二代CCB),如硝苯地平缓控释片、非洛地平缓释片、尼莫地平、尼群地平等仅仅作用于L型通道,在增加心率的同时,仅可扩张入球小动脉,无法同时扩张出球小动脉,可能导致肾小球囊内压的增加。不少人认为ACEI或ARB具有微量白蛋白尿预防作用,但一项Meta分析结果显示,从降低24h尿微量白蛋白与2微球蛋白效果来看,苯磺酸左旋氨氯地平与ACEI/ARB无明显差异,即苯磺酸左旋氨氯地平在早期的肾保护方面也有明显的积极作用。另外指南指出,单侧肾动脉狭窄慎用ACEI或ARB治疗;双侧肾动脉狭窄禁用ACEI或ARB类药物,eGFR在小于60(ml/min.1.73m2)时也需要慎用,否则有可能导致肾血流灌注压过低,进而导致肾小球滤过率下降,肌酐水平升高,肾功能下降。有些降压药长期服用可明显升高血尿酸水平,苯磺酸左旋氨氯地平对血尿酸几乎无影响。痛风伴有高血压和心绞痛患者,选择新一代苯磺酸左旋氨氯地平更合适。管理血压,从健康生活做起;治疗高血压,保护肾脏,合理用药是关键。

高血压是肾脏病的一个常见表现,长期血压控制不佳是导致肾病恶化和心脑血管病最重要的因素之一。

  1. ACEI治疗肾实质性高血压时的保护肾脏机理
    该类药能通过两种效应延缓肾损害进展,即血液动力学效应及非血液动力学效应。血液动力学效应是指改善肾小球内“三高”(高压、高灌注及高滤过)而发挥的效应:①
    ACEI能从血管阻力及血容量两方面有效地降低系统高血压,系统高血压降低即能间接改善肾小球内“三高”。②
    ACEI还能扩张肾小球出、入球小动脉,且扩张出球小动脉作用强于扩张入球小动脉,故又能直接使肾小球内“三高”
    降低。早在80年代初即已证实,肾小球内“三高”能加速残存肾单位的肾小球硬化,所以降低球内“三高”即能有效延缓肾损害进展。
    非血液动力学效应是指减少肾小球内细胞外基质蓄积而起的效应:①血管紧张素Ⅱ能刺激肾小球细胞合成ECM,ACEI阻断了AⅡ产生,故能减少ECM生成。②AⅡ还能刺激纤溶酶原激活剂抑制物生成,故能使纤溶酶原转换成纤溶酶减少,进而使基质金属蛋白酶产生减少,纤溶酶及MMP都具有降解ECM作用,故AⅡ能通过上述机制减少ECM降解,ACEI阻断了AⅡ生成,即有利ECM降解。所以,ACEI能减少肾小球内ECM蓄积,减慢肾小球硬化进展。
    有作者把降低系统高血压进而改善肾小球内“三高”延缓肾损害进展的机制称为“血压依赖性效应”,而把与降低系统高血压无关的其它作用机制(如直接扩张出球小动脉作用及减少ECM蓄积作用)称做“非血压依赖性效应”。虽然全部降压药均具有血压依赖性肾脏保护效应,但是其中多数却无非血压依赖性效应,因此ACEI在所有降压药中肾脏保护作用最显著。
  2. 应用ACEI治疗肾实质性高血压时的注意事项
    肾功能不全病人,当血清肌酐265~354μmol/L时可应用ACEI降血压及保护肾功能,但是必须密切监测血钾及SCr。用ACEI后由于醛固酮生成减少,血钾可能增高,加之肾功能不全肾脏排钾障碍,故易发生高血钾症;另外,用ACEI后,正如前叙,由于其扩张出球小动脉作用强于扩张入球小动脉,肾小球滤过率会减低,对已经肾功能不全失代偿的病人,SCr即会增高。所以,用药后、尤其用药初必须认真监测血钾及SCr变化。
    一旦出现SCr增高,还需认真区分其为正常或异常反应:若增幅不超过50%,且不停药能在两周内复原者,为正常药物反应,不应停用ACEI;但是,如果SCr增幅超过50%,或绝对值超过133μmol/L,服药两周未见下降时,即为异常药物反应,应及时停用ACEI。此异常反应往往出现在肾脏缺血时(如肾脏病人过度利尿导致脱水,肾病综合征高度水肿有效血容量不足,并发冠心病心衰左心博出量减少等),由于肾脏血流灌注减少,为维持足够肾小球滤过率,就必须使出球小动脉收缩,该处血管收缩主要靠AⅡ发挥作用,用ACEI后,AⅡ生成减少,出球小动脉扩张,破坏了这一代偿机制,肾小球滤过率即显著下降,SCr明显升高。肾小球血液动力学的这一异常反应,在及时停用ACEI后一般均可恢复。当SCr恢复至原水平,且肾缺血也被纠正后,为控制系统高血压及保护肾脏仍可再用ACEI。
    肾功能不全严重至SCr354μmol/L时应禁用ACEI。因为此时残存肾小球已甚少,高滤过已是其必不可缺的代偿机制,ACEI破坏此代偿SCr就必将迅速升高;而且,肾功能损害至如此严重时,用ACEI也极易诱发高血钾。当然,如果病人已发展至终末肾衰竭进入透析后,为了控制高血压又可应用ACEI,因为,此时已无必要再担心ACEI对残存肾小球的不良影响,而且高血钾症也很易被透析防治。
  3. 应用ACEI治疗肾实质性高血压时具体选药原则
    ACEI类药物现有20余种,治疗肾实质性高血压时应如何选用?有两条原则可供参考:①应选用对肾组织渗透力高的药物,如苯那普利(benazepril)及雷米普利。对肾组织渗透力高才能最有效地抑制肾脏局部肾素-血管紧张素系统,发挥最大治疗效益。②宜选择肾脏及肾外双通道排泄的药物。肾实质性高血压病人常有肾功能不全,此时药物若仅能从肾脏排泄则易蓄积而增加副作用,故宜选用双通道排泄者。ACEI中福辛普利(fosinopril)从胆汁排泄量最大,肾功能衰竭也毋需调整剂量,而苯那普利及雷米普利也能部分从胆汁排泄,肌酐清除率30ml/min才需减量,均为较好的双通道排泄药物。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
    AⅡ具有至少4种受体(AT1R、AT2R、AT3R、AT4R),其中致病效应主要通过AT1R介导。90年代已有多种AT1RA问世,我国已上市氯沙坦及缬沙坦,并即将上市伊贝沙坦(irbesartan)。这些AT1R都主要从胆汁排泄,因此至终末肾衰竭(肌酐清除率10ml/min)前临床用药毋需减量。
    理论上讲,该类药很可能具有ACEI类似疗效,且比ACEI有如下优点:①作用不受ACE基因多态性影响;②也能抑制非ACE催化产生的AⅡ的各种效应;③无ACEI诱发咳嗽副作用(ACEI通过抑制激肽酶而使体内缓激肽及前列腺素增多,刺激呼吸道咳嗽)。而且,在对肾脏作用上,AT1RA也有如下两点与ACEI不同:①其扩张出球小动脉作用无ACEI明显,因此,肾功能不全病人服药后,肾小球滤过率下降及SCr上升往往比ACEI轻。②其抑制肾小管排钾作用比ACEI弱,故服药后诱发高血钾症也比ACEI少。这些优越性使其在肾实质性高血压治疗上有着广泛应用前景。钙通道阻滞剂
    CCB治疗系统高血压、包括肾实质性高血压的疗效早已肯定,但是该类药中双氢吡啶类CCB在治疗肾实质性高血压时,对肾脏的作用多年来却存在严重争论。双氢吡啶类CCB同ACEI类似,除能降低系统高血压外,对肾小球血液动力学也有直接作用,但是,它对后者的作用却正好与ACEI相反,是扩张入球小动脉强于扩张出球小动脉。因此有学者认为,双氢吡啶类CCB虽能降低系统高血压,但它同时扩张入球小动脉,故而肾小球内“三高”不但不能降低,反而可能增加,对保护肾脏不利。这一观点主要来自于某些动物试验,但是另一些动物试验对其并不支持,因此一直存在争论。
    近年一些临床研究结果似乎已能对此争论进行澄清。用双氢吡啶类CCB治疗肾实质性高血压时,对肾脏有无保护作用关键要看能否将系统高血压控制到目标值。试验证明,只要把系统高血压降达目标值,双氢吡啶类CCB肯定对肾脏具有保护作用,此时该药降低血压的效益已能克服其扩张入球小动脉的弊端,而使肾小球内“三高”的血液动力学变化得到改善。所以,用双氢吡啶类CCB时,严格控制高血压达目标值极重要。
    此外,双氢吡啶类CCB的非血液动力学的肾脏保护作用,近年也同样受到了重视。已有报道,该类药能减轻肾脏肥大,减少系膜组织对大分子物质捕获,拮抗生长因子有丝分裂反应,抑制自由基形成,增加一氧化氮生成,改善线粒体钙负荷及降低残存肾单位高代谢等,它们都可能对保护病肾有益。
    现在,不但肯定了双氢吡啶类CCB的肾脏保护作用,而且提倡在治疗肾实质性高血压时将ACEI与其合用,两药配伍的降压及肾脏保护效应均可能优于ACEI单独应用。肾功能不全病人服用此类药时毋需调节剂量。其他降血压药物
    已证实现代常用的其它降压药,如利尿药、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂等,都具有血压依赖性肾脏保护效应,使用这些药物治疗肾实质性高血压时,只要把系统高血压降达目标值,均能减低肾小球内“三高”,延缓肾损害进展。但是,至今尚未发现这些药物具有非血压依赖性肾脏保护效应。所以,当肾实质性高血压病人应用ACEI及CCB仍不能有效控制血压时,可选择这些药物配伍治疗。

良好的血压控制,对改善肾病患者的预后意义非常大。今天,请解放军总医院第一附属医院肾内科宋岩主任从慢性肾脏病合并高血压患者的特征,为大家谈谈降压药联合应用策略!

高血压

导致肾衰竭的第三大病因

据统计,我国慢性肾脏病人群发病率10.8%,人数高达1.2亿!导致我国慢性肾衰竭的主要原因,排名前三的分别为:肾小球疾病,占57.4%;糖尿病,占16.4%;高血压,占10.5%。

慢性肾脏病分期越往后

高血压发生率越高

早期慢性肾脏病,即72%的患者血压超标。而分期越往后,高血压发生率越高,到了慢性肾脏病5期,几乎所有患者均罹患高血压。

然而,在临床工作中,我们患者的高血压控制率却非常低。

2013年一项流行病学研究纳入了我国8927例慢性肾脏病1-5期患者,调查显示血压能控制在140/90mmHg以下的比例尚不足40%,更理想的血压状态130/80mmHg,达标率仅有14.1%。

为什么这么难控制?

许多肾病患者往往需要多种药物联合使用才能实现血压达标,这考验着医生的认识水平、患者的依从性、社会经济因素等各方面因素。这也说明,在防治肾脏病方面,临床工作还有很大的进步空间。

RAS阻断剂,首选降压药

许多高质量的研究证据,支持RAS阻断剂,作为慢性肾脏病首选降压药。

例如,来自美国的一项主要针对肾功能不全的队列研究,纳入3600余例肾小球滤过率在20~70ml/min的肾病患者,调查结果显示,RAS阻断剂使用率为74%,这些患者,血压更容易获得达标。

当然,不仅仅是因为RAS阻断剂可以降低血压,独立于降血压带来的肾脏和心血管获益之外,这类药物能明显降低尿蛋白,减少尿毒症的发生率。

RAS阻断剂的作用机制

肾脏能分泌和合成激素类的活性物质,通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统来调节血压。而肾病患者过度激活的RAS系统,是产生高血压的主要原因。

血管紧张素II通过与血管紧张素受体1结合能强烈收缩血管升高血压,而ACEI能减少血管紧张素II的生成,ARB能阻断血管紧张素II与受体结合,肾小球入球和出球小动脉均有AT1-R分布,因此ACEI和ARB类药物均能同时扩张肾小球入球和出球小动脉,降低血压。

并且,由于出球动脉仅有AT1-R没有AT2-R的分布,而AT2-R的作用与AT1-R的作用正好相反,因此,ACEI/ARB对出球小动脉的扩张比入球小动脉的扩张强,这样能缓解肾病患者肾小球的高灌注状态,减轻蛋白尿,减少组织损伤。

使用RAS阻断剂的问题

在临床工作中,遇到使用RAS阻断剂后血肌酐升高的患者,该停药吗?

实际上,用药后导致患者血肌酐轻度升高,正是RAS阻断剂发挥肾脏保护作用的一个证据。我们刚才讲到的RAS阻断剂起效的原理中,说明了RAS阻断剂对肾小球出球动脉的扩张比入球动脉更强,会降低肾脏高灌注的状态,肾脏滤过率降低从而会导致血肌酐轻微上升。

指南推荐,血肌酐上升幅度小于30%以内的变化,患者无需减停RAS阻断剂。

此外,RAS阻断剂的常见不良反应为高血钾,需要定期监测血钾,特别是肾功能不全患者。

联合降压方案

在RAS阻断剂不能使血压达标时,最有效的降压办法,通常首选与钙离子通道阻滞剂的降压药联合使用。

少盐饮食能明显增强各降压药物的效果,能更大程度的帮助降低血压,因此,对于降低血压,饮食方面的教育也十分重要。

CCB类的降压药包括二氢吡啶类和非二氢吡啶类。二氢吡啶类如非洛地平、氨氯地平、硝苯地平;非二氢吡啶类如维拉帕米、地尔硫卓。二氢吡啶类CCB降压效果远远强于非二氢吡啶类CCB,因此,临床通常更常用二氢吡啶类CCB。

但需要注意的是,研究发现,二氢吡啶类降压药可导致患者尿蛋白轻度增加,而非二氢吡啶类则不会有这个问题。

这是因为二氢吡啶类降压药如拜新同、波依定只作用于L型钙离子通道,络活喜主要作用于L型钙离子通道,其次是N型钙离子通道,而肾小球只有入球小动脉有L型钙离子通道,出球小动脉没有L型钙离子通道,而钙离子通道收缩的强度分别为L>T>N,因此,二氢吡啶类降压药如拜新同和波依定因扩张入球小动脉,可引起肾小球灌注增加,导致轻度增加尿蛋白。

而非二氢吡啶类如地尔硫卓主要作用于T型钙离子通道,肾小球入球和出球小动脉均有T型通道分布,因此,不会引起类似于二氢吡啶类的高灌注问题。

综合上述,我们对高血压合并蛋白尿的肾病患者,降压药的使用:

1、ACEI/ARB类是首选,从小剂量逐渐增加至最大耐受剂量。

2、当使用ACEI或ARB血压控制不佳,但蛋白尿好转时,联合使用二氢吡啶类CCB,美国首选联合氨氯地平。

3、如果ACEI/ARB血压达标而蛋白尿不达标者,可以联合非二氢吡啶类CCB。

4、ACEI/ARB类不能耐受者,可选择非二氢吡啶类CCB。

5、对于水肿或者虽没有水肿但存在高容量状态,可以联合利尿剂使用。但是注意利尿剂与ACEI/ARB叠加,会增加急性肾损伤的风险,需小心谨慎。

6、受体阻滞剂因为降压效果弱、影响血糖、脂代谢、肾功能等顾虑,被排在利尿剂之后,一般不做单独应用,除非有特殊目的。

7、晚期肾脏病患者,心脑血管病是首要死亡原因,因此,血压达标是硬道理,这时二氢吡啶类CCB是首选。