澳门新葡新京赌城免费试玩国产阿尔茨海默病新药上市:疗效待市场检验 老年痴呆重在预防

女性患者处方张数占比约为63.4%,现阶段主流认为导致老年痴呆症的原因是蛋白聚合导致毒性侵蚀中枢神经

让我们来看看老年痴呆用药市场的处方数据吧!

日前,中国海洋大学、中科院上海药物所与上海绿谷研发的GV-971(甘露特钠胶囊,商品名“九期一”)获批有条件上市,用于治疗阿尔茨海默病即老年痴呆症。11月4日,相关概念股迎来狂欢,京新药业、蓝丰生化涨停价开盘。

世界卫生组织2017年12月12日报道,全世界大约有5000万痴呆症患者,其中近60%生活在低收入和中等收入国家。每年新增病例为1000万。据估计,每100位60岁及以上人口中就有5至8名痴呆症患者。据预测,痴呆症患者总数到2030年将达8200万,到2050年将达1.52亿,大部分可归因于生活在低收入和中等收入国家的痴呆症患者人数增加。痴呆症存在多种不同形式,阿尔茨海默病是痴呆症最常见的形式,可能占痴呆症病例的60-70%。其它主要形式包括血管性痴呆、路易体痴呆和一组导致额颞叶痴呆的疾病。不同形式的痴呆之间界线并不分明,混合形式的痴呆常同时存在。

但与资本市场热潮相反的是,业内争议声四起:一是该药品试验的观察期是否足够长,是否具有持续疗效;二是药理上,“九期一”并非依托业内认为的阿尔茨海默病的主流病因;最后一点即绿谷公司曾因“抗癌神药”身披劣迹。

阿尔茨海默病,是一种以进行性记忆减退、认识障碍、人格改变为特征的中枢神经系统退行性疾病,也称Alzheimer型痴呆。多起病于老年期,潜隐起病,病程缓慢且不可逆,临床上以智能损害为主。早期最显著的症状是健忘,随着病情的加重,病人会逐渐失去语言能力、空间辨别能力、认知能力,逐渐脱离社会,瘫痪在床,最后死于感染等并发症。其病因至今不明,已建立一些假说包括遗传、慢病毒感染、免疫功能改变、铝中毒、神经递质障碍、细胞改变等。疾病的进程与大脑中纤维状类淀粉蛋白质斑块沉积和Tau蛋白相关。此外,阿尔茨海默病最早于1906年,由德国精神病学家和病理学家爱罗斯?阿兹海默首次发现,因此而得名。随着人类平均寿命的延长,老年痴呆症的发病率呈明显上升趋势,已成为世界范围内危害人类健康的最严重的疾病之一。

目前,阿尔茨海默病的发病机制依然不清晰,但最具代表性的理论假说是Aβ淀粉样蛋白假说和Tau蛋白假说。不过针对这两种假说的临床研究都以失败告终。最近又陆续出现了诸如葡萄糖代谢紊乱、慢性炎症反应和脑肠轴等假说,其中,脑肠轴假说正是此次所依赖的“九期一”理论机制。

这里,我们选取2017年上海医院处方数据为研究样本,经过数据筛选、清理,得到疾病诊断为痴呆的处方张数共计约31845张,其中阿尔茨海默型痴呆的处方张数约为20323张,约占痴呆患者总处方张数的63.8%,其金额占比约为63.3%。此外,阿尔茨海默病患者在不同级别医院的就诊情况也会有所不同,结果如下图1所示,处方张数占比和金额占比均满足:三级医院二级医院一级医院,其中三级医院的处方张数占比和处方金额占比均高达80%以上。这表明大多数患者倾向于到三级医院就诊。

“简单地说,现阶段主流认为导致老年痴呆症的原因是蛋白聚合导致毒性侵蚀中枢神经,而‘九期一’所重点攻克的机理只是可能导致聚合的原因,既不是老年痴呆症的直接原因,也不是主要原因所以才备受争议。其次为期36周的3期临床研究的时间选择颇为微妙,与以往长达一年以上的观察周期不同,所以是否具有长期有效性仍存质疑。”华南某医药研发人士对21世纪经济报道记者说道。

接下来,我们考察了阿尔茨海默病患者与性别之间是否存在关系。经统计,女性患者处方张数占比约为63.4%,男性患者处方张数占比约为36.6%。由此可见,女性患者多于男性患者,部分原因可能是女性寿命更长,此外60岁以上患者处方张数占比高达97%以上。紧接着,对不同年龄段阿尔茨海默病患者的处方金额占比分布情况进行研究,结果如图2所示,从中可以看出,60岁以上的患者处方金额占比高达97%以上,同时也表明了该病与年龄密切相关,在老年人中发病率较高,基本满足年龄越大越常见。其中处方金额占比最高的是80~89岁患者,占比约为46.2%,其次为70~79岁,占比约为24.6%,排名第三为的为90~99岁患者,占比约为13.5%,60~69岁患者年龄段位居第四,金额占比约为12.4%,而20-29岁和30-39岁患者处方金额占比均不足0.1%。虽然年龄是形成痴呆症的最重要已知风险因素,但痴呆症并不是老龄化不可避免的后果。此外,WHO报道称痴呆症并不单纯影响老年人,因为有多达9%的病例在年轻时患上痴呆症。

新药有待市场检验

为了进一步了解阿尔茨海默患者医保支付类别的情况,我们做了如下分析,结果如图3所示,从中可以得知共涉及到9种不同类别的医保,其中退休医保处方张数占比最高,约为49.1%,其次为普通医保,处方张数占比约为35.0%,处方张数占比排名第三的为干部医保,占比约为5.8%。从一定程度上反映出该病多发于老年时期。下表1列出了处方金额占比TOP10的门急诊/住院科室,金额占比排名前三的科室依次为神经内科门诊,金额占比约为56.3%,其处方张数占比也为最高,约为47.1%,其次分别为精神科病房,精神科门诊。

事实上,阿尔茨海默病以其庞大的市场需求,一直以来被药物研发界视作“皇冠上的明珠”。国内外知名药企纷纷投入重金。2002年以来,制药企业先后投入2000多亿美元用于阿尔兹海默症新药研发,然而在200多项临床研究中,有产品成功上市者寥寥。高投入、高风险、高失败率成为阿兹海默症新药研发的特点。

通过深入分析样本处方数据,我们发现用于治疗老年痴呆症的药品多为化学药品,其金额占比高达94.8%,其次为中成药,金额占比约为4.7%,而生物制品药品金额占比仅为0.5%。并且药品治疗类别多为神经系统用药,金额占比高达71.1%,其次为精神障碍用药,金额占比约为9.0%,排名第三的为中药,金额占比约为4.8%。此外药品中使用金额占比前三的剂型分别为片剂,胶囊剂,注射剂,而其他剂型的金额占比不足5.0%。下表2为金额占比TOP10药品,使用最多的药品为美金刚,金额占比约为30.8%,其次为多奈哌齐,其金额占比约为23.7%,排名第三的为奥拉西坦,金额占比约为7.9%。经资料查阅得知,美金刚是一种N-甲基-d-天冬氨酸受体拮抗剂,可以改善中到重度阿尔茨海默病患者的认知和功能。多奈哌齐作为胆碱酯酶抑制剂的一种,可在一定程度上改善一些病人的认知与记忆的损害,每天给药一次,耐受较好而成为一线用药,但可引起恶心或腹泻。

那么,这次获批有条件上市国产新药GV-971,成色几何?

除了必要的药物治疗之外,家庭治疗和护理也非常重要。而患者配偶、子女要做好老年痴呆症病人的家庭治疗和护理,让他们安享晚年,这是延缓患者病情发展、提高病人生活质量的重要环节。据《神经内科学》报道,具有高水平维生素的人群,患脑萎缩的可能性比低维生素水平的人群要减少73%。补充足够的维生素B12可防止老人脑体积减小,最终可防老年痴呆症。有些研究表明,认知障碍的形成与其它非传染性疾病共同具备的生活方式相关风险因素之间存在关联。这些风险因素包括缺乏身体活动、肥胖症、饮食不健康、使用烟草、有害使用酒精、糖尿病以及中年期高血压等。专家指出,预防老年痴呆症,应该提早行动,从控制高血糖、高血脂、高血压等代谢疾病开始,减少高脂、高热量饮食的摄入,有效控制体重,定期进行体育运动,起居规律,健康生活方式,积极预防代谢疾病的发生。一旦患上以上疾病,要及时就诊,合理用药,严格控制各项异常指标。其它可能可以改变的风险因素包括抑郁症、受教育程度较低、与社会隔离以及缺乏认知活动。由于不能早期识别老年痴呆症,认为人老了糊涂是一个自然的衰老过程,导致许多老年人丧失了早期干预、早期治疗的机会。

根据国家药监局公告,这个药“用于轻度至中度阿尔茨海默病,改善患者认知功能。该药是以海洋褐藻提取物为原料,制备获得的低分子酸性寡糖化合物,是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药,获得国家重大新药创制科技重大专项支持。”

同时,“国家药监局要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究,完善寡糖的分析方法,按时提交有关试验数据。”

“海藻提取物”和“低分子酸性寡糖化合物”是什么?

“也就是说这个药的核心成分是从海藻中提取出来的,不是单一组分,是一个天然提取物。一般化学药物主要起作用的活性成分是非常明确的。”一位业内研发此类药物的科学家在接受21世纪经济报道记者采访时解释,“‘九期一’是一个混合物,成分比较复杂。所以它在生产时可能会遇到质量控制方面的问题:如何保证每一批次的成分稳定?不同批次之间的一致性是有难度的。”

上述国家药监局的批件中也提到,要求申请人完善其分析方法,“也反映出这个药的分析技术可能还不够成熟,这可能给质量控制带来困难。”

而业界对于“九期一”的质疑大多正是针对临床试验的设计、数据和疗效。“关键是九期一的临床数据不充分。”上述研发人员认为。

根据绿谷新闻通稿:共有1199例受试者参加了该药物的1、2、3期临床试验研究。其中3期临床试验由上海交通大学医学院附属精神卫生中心和北京协和医院牵头组织,在全国34家三级甲等医院开展,共完成了818例受试者的服药观察。整个临床试验由新药研发外包服务机构艾昆纬(原昆泰)负责管理。

“为期36周的3期临床研究结果表明,九期一可明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍,与安慰剂组相比,主要疗效指标认知功能改善显著,认知功能量表(ADAS-Cog)评分改善2.54分(p0.0001)。九期一对患者的认知功能具有起效快、呈持续稳健改善的特点,且安全性好,不良事件发生率与安慰剂组相当。”绿谷公司指出。

不过,上述临床试验有几点饱受争议:一是临床试验设计。“九期一至少跟目前国际上公司做的设计是完全不一样的。它既是对症治疗也是对因治疗。所谓对因治疗,目的是真正改变疾病进程,比如延缓疾病发展或者阻止、逆转,但是目前在阿尔茨海默领域,一般没人敢提逆转。”

二是效果。九期一3期临床做了36周,达到了“改善认知”的效果,但“国外的临床试验一般至少在18个月以上”。

三是该药物的研发机制。根据绿谷公司介绍,“九期一通过重塑肠道菌群平衡,抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多,减少外周及中枢炎症,降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化,从而改善认知功能障碍”,但对于通过肠道菌群来减少中枢炎症进而改善认知这种机制,“可能大多数做神经科学研究的人还是心存疑问的。”一位业内研发人员对记者表示。

“发病机制不明确、发病原因复杂、病程长且发病隐秘,都是当前阿尔茨海默症药品研发难的主要原因。目前针对发病原理,学界主要存在三种假说:淀粉蛋白级联假说、APOE4假说和Tau蛋白假说。但假说仅仅是假说,真正病因和发病机制还没确定,研发药企也是在摸着石头过河。绿谷新药一出引发争议是必然的,但是是否真的有效不妨以未来全球市场是否能够获批来检验。”深圳某私募医药行业人士对21世纪经济报道记者分析道。

而根据绿谷制药董事长吕松涛此前披露,目前绿谷和美国食品与药品管理局FDA(围绕GV-971新药)的首轮沟通也已结束。美国市场能否获批也需时间检验。

特殊的中国市场

在中国阿尔茨海默症治疗领域,主流用药与海外一直以来存在差异。

根据PDB样本医院数据库数据,具有中国特色的奥拉西坦、胞磷胆碱、脑蛋白水解物以及长春西汀等占据了中国阿尔茨海默症治疗绝大部分市场,而多奈哌齐、卡巴拉汀以及美金刚的销售额占比估计不到25%。这意味着,中国许多老年痴呆症患者都还没有使用在美国已经上市多年、疗效相对明确的美金刚、多奈哌齐等药品。

但值得注意的是,卫健委在今年7月发布的《第一批国家重点监控合理用药目录》内列入了奥拉西坦、脑蛋白水解物以及长春西汀等药物,对其是否合理使用进行重点监控。这也意味着国内老年痴呆症用药市场将迎来“洗牌”,以往缺乏临床数据支撑有效的药物将被换下。

多奈哌齐、卡巴拉汀和美金刚三个药物都早已经过了专利期,而在一致性评价和带量采购的医药新政之下,国内多个仿制药企业早已布局其中。

目前,已经有超过10家国内药企拿到多奈哌齐批文,华海通过了一致性评价,与原研的卫材暂时属于同一等级;卡巴拉汀目前仅京新药业拿到批文,此外就是原研的诺华;美金刚也已经有多家药企拿到批文,但尚未有企业通过一致性评价。

“未来除了在阿尔茨海默症创新药领域的持续投入厮杀以外,仿制药企业拼成本的价格战也必将一触即发。但对于大众来说必须明确的是现阶段的药品仍是趋于减缓症状,人类对中枢神经的探索尽管困难重重但从未止步,保障睡眠、适度用脑、合理运动等预防阿尔茨海默的方法似乎成为人类对抗老年痴呆现阶段更为现实的做法。”前述制药研发人士说道。