澳门新葡新京官方网站下载首个狼疮生物制剂国内获批 对SLE治疗意义重大

目前尚无我国大陆地区儿童SLE发病率或患病率的报道,国产生物类似药实现零的突破,我国国内狼疮患者的治疗仍处于使用

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系统性红斑狼疮简介

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近日,由GSK开发用于治疗系统性红斑狼疮的首个生物制剂Belimumab,终于在我国获批,国内狼疮患者在用药方面再添重要选择,治疗范畴终迎单抗药物。要知道,在这之前,我国国内狼疮患者的治疗仍处于使用“传统激素”+“免疫抑制老药”阶段,故Belimumab的获批,对于国内狼疮治疗来说,意义重大!

系统性红斑狼疮(SLE)是自身免疫介导的,以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病,好发于生育年龄女性。血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征。在美国多地区的流行病学调查报告显示,SLE的患病率为14.6~122/10万人;我国大样本的一次性调查(3万人)显示SLE的患病率为70/10万人,妇女中则高达113/10万人。SLE为儿童常见风湿性疾病之一,儿童的发病率国外报道为(0.36~0.60)/10万人,亚洲地区的日本报道每年患病率为0.47/10万人,我国台湾地区16岁以下儿童患病率为6.3(5.7~7.0)/10万人。目前尚无我国大陆地区儿童SLE发病率或患病率的报道,但小样本的病例显示男女患病比例为1:(3.9~5.93)。SLE病情轻重程度分类:1)轻型SLE:指SLE诊断明确或高度怀疑者,但临场稳定且无明显内脏损害。2)中型SLE:指有明显重要脏器受累及且需要治疗的患者。3)重型SLE:指狼疮累及重要脏器。4)狼疮危象:指危及生命的重症SLE,如急进性LN、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血等。治疗药物澳门新葡新京官方网站下载 ,对于该病目前还没有根治的办法,仅能达到病情缓解,治疗原则为积极控制狼疮活动、改善和阻止脏器损害。常用药物主要有糖皮质激素、免疫抑制剂、抗疟药和非甾体抗炎药等。除此之外还可使用生物制剂,如利妥昔单抗、贝利木单抗。1)利妥昔单抗利妥昔单抗(Rituxan?、Rituximab)由百健和罗氏联合研发,于1997年11月26日获得FDA批准,1998年6月2日获得EMA批准,2008年获得CFDA批准上市。利妥昔单抗是人鼠嵌合的抗B淋巴细胞CD20的单克隆抗体,在体内能有效清除异常增生的B淋巴细胞。该药批准的适应症为非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎、肉芽肿血管炎和显微镜下多血管炎。虽然利妥昔单抗未被批准用于治疗系统性红斑狼疮,但B细胞功能障碍被认为是SLE发病机制中最重要的一环,CD20是B细胞特异的表面标记物。2012年美国风湿病协会(ACR)指南建议,在诱导治疗6个月后肾炎未得到改善甚至恶化的LN患者,或CTX和MMF治疗均失败的患者,可考虑使用利妥昔单抗。2)贝利木单抗贝利木单抗(Benlysta?、Belimumab)由葛兰素史克研发,于2011年3月9日获得FDA批准,是50年来所批准的第一个治疗系统性红斑狼疮的新药,随后在2011年7月13日该药也获得了EMA批准上市。该药目前还未在中国上市,正在开展3期临床试验。贝利木单抗是一种单克隆抗体药物,可以结合并抑制一种称为B-淋巴细胞刺激因子(BLyS)的蛋白,阻断BLyS可引起B细胞自我破坏,使人体的免疫系统停止攻击自身组织。Belimumab能够减少导致狼疮患者病情加重的异常B淋巴细胞的数量,这些异常的B淋巴细胞会导致免疫系统产生细胞错误攻击血管和自身其他健康组织,从而引起狼疮和其他免疫系统疾病。GSK于2016年9月宣布已向美国FDA提交皮下注射剂Belimumab的生物制品许可申请(BLA)和向EMA提交了扩大的上市许可申请(MAA)。新药研发情况SLE治疗领域的药物开发极具有挑战性,失败率很高,而目前进入三期的药物也较少。下面对全球进入临床三期及国内企业研发的药物进行简单介绍:1、Anifrolumab(MEDI546,MDX-1333,MEDI-546)Anifrolumab由Medlmmune(阿斯利康的子公司)研发,是一种靶向1型干扰素受体的单克隆抗体,目前在国外处于临床三期研究阶段,用于治疗中度至重度、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮。根据Anifrolumab完成的2期试验结果,300mg剂量的Anifrolumab经169天治疗后在34.4%的人中产生响应,而治疗一年后,这种治疗响应上升到逾50%。2017年11月,CFDA批准其开展临床试验。2、ArteetherAmineMaleate(马来酸蒿乙醚胺、SM934)马来酸蒿乙醚胺由中科院上海药物研究所研发,用于治疗系统性红斑狼疮,该药品于2015年获得中国化药1.1类临床批件,目前正在开展临床一期试验。SM934在成药性方面具有传统青蒿素衍生物不具备的特点和优势:水溶性高、口服吸收好,作为口服制剂给药方便、毒性低。根据文献对SM934治疗系统性红斑狼疮作用机制的报道。SM934在体内和体外实验中对T细胞介导免疫反应均表现出显著抑制活性。SM934的免疫抑制活性可能与其抑制T细胞、诱导活化的T细胞凋亡、促进调节性T细胞分化有关。3、双氢青蒿素双氢青蒿素(DQHS)新增SLE适应症的临床申请由中国中医科学院中药研究所于2016年1月正式提出,2016年3月已经获得了药监局临床批准,目前由昆药集团开展临床二期试验。根据文献对DQHS治疗SLE作用机制的报道,其能明显改善BXSB小鼠LN的病理状态。另外,DQHS通过抑制B淋巴细胞增殖,促进CD4T细胞和CD8T细胞的增殖,尤其是CD8T细胞增殖明显,减少B细胞分泌自身抗体,从而达到治疗红斑狼疮的作用。4、重组人源化抗BLyS单克隆抗体注射液(UBP-1213)UBP-1213是一种人源化单克隆抗体,靶向于B淋巴细胞刺激因子(BLyS)抑制剂,用于治疗系统性红斑狼疮。该药最初由武汉华鑫康源生物医药开发,之后上海众合医药(被上海君实生物医药并购)获得了该药,目前由上海君实生物医药进行研发。UBP-1213由苏州众合医药(上海众合医药的子公司)于2005年10月向国家食品药品监督管理总局提交临床试验申请(重组人源化抗BLyS单克隆抗体注射液,治疗用生物制品1类新药),并于2016年11月获得化药1.1类临床批件。5、AC0058TAAC0058TA由艾森生物研发,用于治疗系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎的鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。该化合物2016年2月向国家食品药品监督管理总局提交临床试验申请(AC0058TA胶囊、AC0058TA,化药1.1类),并于12月获得临床批件。同时,AC0058TA还获得了美国FDA的批准,目前正在开展1期临床试验(2016年7月登记)。6、HMPL-523HMPL-523由和记黄埔医药研发,用于治疗风湿性关节炎,系统性红斑狼疮和多发硬化症的脾酪氨酸激酶抑制剂。该化合物2015年7月向国家食品药品监督管理总局提交临床试验申请(HMPL-523乙酸盐片、HMPL-523乙酸盐,化药1.1类),目前处于在临床一期状态。但查询中国临床试验数据库,其开展的临床试验题目为HMPL-523治疗复发或难治的成熟B细胞肿瘤的I期研究,与系统性红斑狼疮无关。同时,HMPL-523临床一期试验于2014年6月在澳大利亚启动,适应症为自身免疫性疾病。B细胞是免疫系统的重要组成部分,在多种免疫系统疾病起到至关重要的作用,如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及过敏等自身免疫疾病,以及包括淋巴瘤和白血病在内的血液肿瘤(即B细胞恶性肿瘤)。HMPL-523是针对B细胞受体信号通路中重要的组成部分-酪氨酸激酶Syk的小分子口服制剂。在临床前研究中,HMPL-523显现出良好的药效和激酶选择性,在关节炎动物模型上,它能有效逆转关节炎症及骨侵蚀,减少多种促炎性细胞因子的生成,并在动物的毒理学研究中显示出良好的安全性。7、TerrymittSodium(泰瑞米特钠)泰瑞米特钠由苏州长征-欣凯制药(江苏吴中医药控股子公司)和欣凯医药共同研发,用于治疗系统性红斑狼疮和风湿性关节炎的药物。该化合物2013年1月向国家食品药品监督管理总局提交临床试验申请(泰瑞米特钠片、泰瑞米特钠,化药1.1类),于2014年10月获得化药1.1类临床批件。目前处于在临床一期状态。8、RCT-18(重组人B淋巴细胞刺激因子受体-抗体融合蛋白)RCT-18是烟台荣昌制药股份有限公司开发的一种融合蛋白,由跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用分子(TACI)的BLyS/APRIL结合区和人免疫球蛋白Fc片段融合而成。该药目前处于临床三期研究阶段,用于治疗类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。总结系统性红斑狼疮的治疗继2010版中华医学会风湿协会《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》后,在近6年的时间内无重大变化,SLE的治疗仍以糖皮质激素、免疫抑制剂、抗疟药为主。其中2011年批准上市的贝利木单抗为50年来FDA所批准的第一个治疗SLE的新药。SLE的治疗药物中大部分常用药物均属于超说明书用药,如免疫抑制剂、利妥昔单抗、卡托普利、长春新碱等。而查询在研药物情况,也发现SLE治疗领域的药物开发在全球药企中都具有极高的挑战性,研发失败率很高(占总研发药物的50%)。

盘点2019

Part 1 系统性红斑狼疮疾病简介

单克隆抗体药物

系统性红斑狼疮疾是一种典型的自身免疫性疾病,临床表现多样,从典型的器官表现到罕见的肢体畸形,好发于育龄女性;SLE全球总患病率近于/10万,男女性别比例为1:9。

近年来,PD-1、PD-L1单抗研发已经成为海内外TOP药企投入最大的热门靶点,也是国内未来竞争最激烈的创新药研发赛道。随着2018年特瑞普利单抗、信迪利单抗的上市,国产PD-1单抗实现了零的突破。2019以来,一批境内外单抗类新药、好药接连上市,国产生物类似药实现零的突破,有效提升临床用药可及性,更好地满足公众对生物治疗药品的需求。

目前,SLE患者生存率有所提高,其发病机制目前尚不明确,涉及基因、表观遗传、环境和激素等诸多因素。SLE患者体内T淋巴细胞异常活化,同时,B淋巴细胞产生多种自身抗体,从而导致皮肤、心脏、关节、浆膜、肾脏、神经、肺部等多系统、多器官受损,临床表现多样。

依洛尤单抗注射液

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Evolocumab Injection

图1:SLE易受累的身体部位

商品名:瑞百安

Part 2 SLE诊断标准&免疫学标准

申报企业:Amgen Inc.

SLE的诊断标准

依洛尤单抗于2018年7月31日获国家药监局批准上市,成为首个在中国获批用于治疗成人或12岁以上青少年纯合子型家族性高胆固醇血症的PCSK9抑制剂。2019年1月24日,安进公司宣布国家药监局已批准依洛尤单抗的第二个适应证,用于成人动脉粥样硬化性心血管疾病的治疗,以降低心肌梗死、卒中和冠状动脉血运重建的风险

当前,国内对于SLE的诊断标准为11条,即面颊部位红斑、光敏感、盘状红斑、口腔溃疡、浆膜炎、肾脏病变、关节炎、神经系统异常、免疫学异常、血液学异常和抗核抗体异常。

资料显示,依洛尤单抗可通过抑制前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin
9型(PCSK9)与低密度脂蛋白(LDL)受体(LDLR)的结合,增加能够清除血液中LDL的LDLR的数目,可显著降低心血管疾病患者LDL-C水平[6],从而降低心肌梗死和卒中风险。

我国在对SLE患者实施临床诊疗时,使用这一分类标准的特异性和敏感性均较高,能够达到96%左右。但仍需注意的是,使用这一标准在发病早期无法起到较好的诊断效果。因此在2009年,ACR会议上对SLE的分类标准进行了修订。在分类标准上,将其分为了急性或亚急性皮肤狼疮表现、口腔或鼻咽部溃疡、慢性皮肤狼疮表现、炎性滑膜炎、非瘢痕性秃发、肾脏病变、浆膜炎、白细胞减少、溶血性贫血。通过这一方法可在患者发病早期对其症状进行较好的观察和分析,可对SLE患者起到更好的诊断效果。

注射用贝利尤单抗

SLE的免疫学标准

Belimumab Injection

在对SLE患者实施免疫学诊断时,其标准为以下6条:1)抗-dsDNA抗体滴度至少为实验室标准;2)抗-Sm抗体呈现出阳性;3)ANA滴度高于实验室标准;4)补体出现了降低:5)狼疮抗凝物阳性/梅毒血清试验假阳性/抗心磷脂抗体为正常水平的至少2倍;6)在确诊条件方面,若患者在实施肾脏病理诊断后确诊为狼疮性肾炎并且出现了抗dsDNA抗体或ANA抗体阳性,则能够被确诊为SLE。

商品名:倍力腾

另外若患者符合其中的4条诊断标准,也可被确诊为SLE。免疫学诊断标准的敏感性和特异性均较高,可达到90%以上,在临床诊断中能够起到较好的诊断效果。

申报企业:Glaxo Group Limited

Part 3 SLE激素类药物

注射用贝利尤单抗是全球唯一的系统性红斑狼疮药物,可用于正在接受标准治疗的活动性、自身抗体阳性的SLE成人患者。

对SLE患者而言,激素类药物是首选药物之一,能够起到较好的治理效果。但激素类药物需要尽量个体化,一般为清晨进行1次的口服,若患者出现了重要器官受累可加大激素药物的使用剂量,且激素类药物也会导致患者出现诸多不良反应,因此在实际的治疗中需关注到患者的临床症状变化,一旦出现了不良反应需立即停止使用药物并对其不良反应进行针对性的处理,避免不良反应更加严重。

红斑狼疮是自身免疫介导的、以免疫性炎症为突出表现的结缔组织病,属于皮肤类疾病。SLE是最常见的狼疮类型,约占全部狼疮病例的70%,这是一种累及多系统、多器官并有多种自身抗体出现的慢性自身免疫性疾病,目前尚无法完全治愈。

Part 4 SLE免疫抑制剂

贝利尤单抗是首个作用于B淋巴细胞刺激因子(BLyS)的抑制剂,它是一种重组的完全人源化IgG2λ单克隆抗体,可与可溶性BLyS高亲和力结合并抑制其活性。根据药物研究数据显示,该药能够实现持续的疾病控制、有助于稳定长期症状、改善患者的长期预后。目前,现有SLE治疗选择不多,临床需求未得到满足,贝利尤单抗联合标准治疗法用于治疗自身抗体阳性的成人活动性SLE患者具有良好的获益风险比。该产品的获批填补了我国在上述领域的治疗空白。

免疫抑制剂,是当前对SLE患者最为常见的药物类型,能够较好的控制SLE患者的病情活动,也可减少SLE的爆发和激素类药物的使用剂量。常见的免疫抑制剂通常有硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、羟氯喹、环孢素、雷公藤总苷和环磷酰胺等药物,这些药物在以往的研究中显示均可对SLE患者起到较好的治疗效果,但这些药物对症状较为顽固的SLE患者无法起到较好的治疗效果,且副作用须格外关注。

达雷妥尤单抗注射液

附表1:全球狼疮相关疾病已上市药物

Daratumumab Injection

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商品名:兆珂

Part 5 近日国内获批上市的Belimumab单抗P

申报企业:Janssen-Cilag International NV

Belimumab单抗,是首个被美国FDA批准用于治疗SLE的生物制剂,用于自身抗体阳性的成年SLE患者的治疗。作为全人源化抗BAFF的单克隆抗体,Belimumab单抗通过与可溶性BAFF结合,减少活化B细胞和浆细胞的数目。

达雷妥尤单抗是强生与Genmab合作开发的一款人源化、抗CD38单克隆抗体药物,2015年11月16日被FDA首次批准作为复发/难治性多发性骨髓瘤患者的四线疗法,是全球首个获批治疗多发性骨髓瘤的单抗药物。2019年7月4日获国家药监局批准上市。

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达雷妥尤单抗与肿瘤细胞表达的CD38结合,通过补体依赖的细胞毒作用、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用和抗体依赖性细胞吞噬作用、以及Fcγ受体等多种免疫相关机制诱导肿瘤细胞凋亡。

图2:SLE发病机制/治疗靶点

国家药监局有条件批准该产品的进口注册申请,用于单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成年患者,包括既往接受过一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂且最后一次治疗时出现疾病进展的患者。其上市将为复发和难治性多发性骨髓瘤患者提供新的治疗手段。

Belimumab单抗的两项Ⅲ期临床试验(BLISS-52和BLISS-76)均达到了以SLE反应指数-5作为评价标准的主要终点。BLISS-52试验显示,1和10mg/L这2种剂量的Belimumab单抗组SRI-5反应率分别为51%和58%,均明显高于安慰剂组。Belimumab单抗可缓解SLE患者症状并改善预后,降低其抗dsDNA抗体水平,同时升高补体水平。BLISS-76试验也得到了类似的结果。另外,疾病活动度强、抗dsDNA抗体水平高或补体水平低的患者对于Belimumab单抗更加敏感。研究者对接受Belimumab单抗与标准疗法联合治疗的SLE患者进行长期跟踪观察后发现,在长达7年的治疗过程中,感染、过敏反应、恶性肿瘤等不良反应发生率保持稳定或下降,提示Belimumab单抗长期使用具有良好的安全性。

度伐利尤单抗注射液

附表2:近年来国内Belimumab进行的部分临床试验

Durvalumab injection

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商品名:英飞凡

Part 6 国内企业针对SLE的药品开发

研发企业:AstraZeneca UK Limited

通过查找,当前国内对于SLE药品的开发,具有明确信息的品种不超过10个,最高临床状态为II期,分别是荣昌制药的RCT-18(靶点BAFF/BLyS)和艾森生物的AC-0058TA,其他品种对于SLE的临床最高处于I期,相关信息见下表。

度利尤单抗注射液于2019年12月6日获国家药监局批准上市,是国内首个也是目前唯一一个获批上市的PD-L1免疫抑制剂,用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、III期非小细胞肺癌患者的治疗。

附表3:国内对于SLE药品的开发情况

国家癌症中心2019年发布的全国癌症统计数据显示,按发病人数顺位排序,肺癌位居我国恶性肿瘤发病首位,是当前肿瘤防控的重点疾病。临床试验研究结果显示,同步放化疗后使用度伐利尤单抗注射液免疫治疗,降低了III期不可切非小细胞肺癌患者近32%的死亡风险,中位无疾病进展生存期为16.8个月,3年总生存率达57%。

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替雷利珠单抗注射液

参考:

商品名:百泽安

  1. 数据库Pharmacodia/CNKI

  2. 系统性红斑狼疮生物制剂治疗进展.药学进展.2018

  3. 系统性红斑狼疮的诊断标准及治疗研究进展.临床医药文献杂志.2017

  4. Advancesin the treatment of systemic lupus erythematosus: From back
    to the future, tothe future and beyond.
    Doi.org/10.1016/j.jbspin.2018.09.004.

  5. SystemicLupus Erythematosus.
    Doi.org/10.1016/B978-0-12-801238-3.65663-5.

  6. Advancesin systemic lupus erythematosus.
    Doi.org/10.1016/j.mpmed.2017.11.010.

研发企业:百济神州

2019年12月28日,百济神州宣布,其抗PD-1抗体药物“百泽安”的上市申请获国家药监局批准,用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者。该药也是新修订《药品管理法》生效后国内首个上市许可持有人采用委托生产模式获得上市批准的创新生物药,获批后将由勃林格殷格翰生物药业有限公司进行生产。

据悉,替雷利珠单抗是一款人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体,设计目的是为避免与巨噬细胞表面FcγR受体结合进而激活巨噬细胞的吞噬作用,以减少其对T-效应细胞的负面影响,
在临床试验中的客观缓解率达76.9%。此前,替雷利珠单抗另一项用于既往接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的新适应症申请已被药审中心受理并纳入优先审评。

利妥昔单抗注射液

商品名:汉利康

申报企业:上海复宏汉霖生物制药有限公司

生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。近年来,随着重磅生物药专利相继到期,生物类似药成为医药企业竞相追逐的热点领域。全球生物类似药市场规模处于快速增长阶段,增速远超原研生物药。

原研药物利妥昔单抗于1997年获美国食品药品管理局批准上市,是全球第一个用于治疗癌症的单克隆抗体。2000年Rituxan进口到我国,成为国内治疗非霍奇金淋巴癌的首选药物。“汉利康”是国内首个以Rituxan为参照药、按照生物类似药途径研发和申报生产的产品,并获得国家重大新药创制科技重大专项支持,于2019年2月22日获批上市,主要用于非霍奇金淋巴瘤的治疗

阿达木单抗注射液

商品名:格乐立

申报企业:百奥泰生物制药股份有限公司

该产品是国内获批的首个阿达木单抗生物类似药,主要用于类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病等自身免疫性疾病的治疗

原研药物阿达木单抗注射液是全球首个获批上市的全人源抗肿瘤坏死因子单克隆抗体,2002年在美国获批上市,作为免疫类药物,目前“修美乐”在全球获批的适应症多达14个,连续多年成为全球销量第一的生物制剂。“格乐立”于2019年11月4日获批上市,为我国患者提供了更多的临床用药选择。

贝伐珠单抗注射液

商品名:安可达

申报企业:齐鲁制药有限公司

原研药物贝伐珠单抗(Bevacizumab)是利用重组DNA技术制备的一种人源化单克隆抗体IgG1,通过与人血管内皮生长因子结合,抑制VEGF与其受体结合,阻断血管生成的信号传导途径,抑制肿瘤细胞生长。贝伐珠单抗由基因泰克研发,于2004年2月26日获美国食品药品管理局批准,此后作为抗肿瘤血管生成的重要药物之一被广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗。

“安可达”于2019年12月6日获批上市,主要用于晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌、转移性结直肠癌患者的治疗,是国内获批的首个贝伐珠单抗生物类似药。

文/中国医药报 记者 陆悦

新媒体编辑:石婧博

统筹策划:刘爽

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