免疫细胞如何帮助肿瘤逃避身体的防御

肿瘤如何抑制癌细胞呢,其原因就是病人的体内可能启动了炎症风暴,匹兹堡大学医学院和UPMC希尔曼癌症中心的新研究揭示了肿瘤如何利用身体的免疫调节剂为自己的利益

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8月27日,在Nature的子刊《NatureCellBiology》上发表了一篇与传统认知完全背离的发现原生肿瘤竟然阻止了癌细胞的扩散。

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大家看到这个题目可能会觉得有点摸不着头脑,肿瘤怎么会抑制癌细胞呢?他们两不是一回事吗?我想肿瘤自己也在蒙圈:我是谁?我在哪?要去哪?

据新华社报道,中国科学院副秘书长周琪院士2月15日在国务院联防联控机制新闻发布会上发布:“科研人员正在筛选一些老药抑制炎症因子风暴出现,包括部分已经证明在风湿病等领域有效的药物。有一些前期经过验证的,对细胞水平有作用的药物已经部分做了临床实验。”“中国科学技术大学附属第一医院已经做了14例重症和危重症病人,年龄最大的82岁,这几例病人的治疗结果都令人鼓舞。现在正在进行多中心随机对照试验,大约有百余位病人会陆续入组。”

匹兹堡大学医学院和UPMC希尔曼癌症中心的新研究揭示了肿瘤如何利用身体的免疫调节剂为自己的利益。今天发表于自然免疫学杂志,该研究结果可用于开发下一代免疫疗法,以对抗各种癌症。

那到底什么是肿瘤和癌呢?

疫情发生后,中国科学技术大学研究团队集在免疫学领域多年基础研究的成果,与中国科大附一院临床实践相结合,迅速反应,将实验室前移,进行了大量的基础研究。发现白细胞介素-6是诱发炎症风暴的重要通路,在对机制初步认识的基础上,成功地采用“托珠单抗”作为抑制剂,取得了初步临床效果,进一步多中心临床试验正在进行。

尽管阻断抑制性细胞表面分子如PD1的癌症免疫治疗药物已经彻底改变了癌症治疗,但只有约20%的患者会清除肿瘤,资深作者Dario
Vignali博士说道,他是Frank
Dixon癌症免疫学主席,并且是皮特医学院的免疫学教授和副主席。我们的发现揭示了一种先前未知的生物学机制,揭示了促进抗肿瘤免疫的新治疗方法。

澳门新葡新京官方网站下载,实际上,肿瘤和癌之间既有联系,又有区别。从大众的视角来看,都可以叫做肿瘤;但在医学角度,其差别主要在病理学。肿瘤分为良性肿瘤与恶性肿瘤。良性肿瘤是指无浸润和转移能力的肿瘤。恶性肿瘤可以理解为通常意义上的癌症。打比方说,肿瘤就是在友好共处的情况下并存,而癌症就意味着破坏与毁灭。肿瘤绝大部分态度友好,癌症细胞就是有些任性,非要把别人的地方占为己有。

新闻发布会后,中国科大在认识新冠肺炎“炎症风暴”产生机理和筛选有效阻断药物等方面取得的研究进展引起了社会各界的广泛关注。本期简报对该项研究进展进行系统介绍,以飨读者。

Vignali和他的团队专注于一组称为调节性T细胞(Tregs)的免疫细胞,这有助于维持免疫系统的微妙平衡。他们这样做是通过夯实免疫反应,保持系统足够敏感以捕获威胁,但不是那么敏感,导致自身免疫

攻击正常细胞。为了实现这种控制,Tregs释放出一种叫做细胞因子的小蛋白质,它们对细胞有不同的影响。

之前的研究,包括Vignali实验室的研究结果,已经证明肿瘤巧妙地利用肿瘤微环境中的Tregs来关闭杀伤性T细胞并逃避身体的免疫防御。

在目前的研究中,第一作者,前博士后研究员Deepali
Sawant博士和Vignali实验室现任研究生Hiroshi
Yano以及团队的其他成员开始试图阐明如何Tregs使用称为白细胞介素-10(IL-10)和白细胞介素-35(IL-35)的两种抑制性细胞因子关闭了杀伤性T细胞。

他们在小鼠和人类肿瘤中的第一个发现是,Tregs群体可以产生IL-10或IL-35,但令人惊讶的是,它们不能同时产生IL-10或IL-35。这是出乎意料的,因为我们已经预料到激活的Tregs将使用他们可用的所有工具来抑制免疫反应。相反,他们似乎必须选择只分泌一种抑制性细胞因子,Vignali说,他也是联合负责人。
UPMC希尔曼癌症中心的癌症免疫学和免疫治疗项目。

该团队随后使用小鼠癌症模型显示肿瘤有效抑制免疫系统,他们需要两种类型的Treg细胞

  • 分泌IL-10的细胞和分泌IL-35的细胞。

这就像拿铁咖啡;你需要咖啡和牛奶,Vignali解释说。没有两者,你就没有拿铁咖啡!

进一步调查,他们发现细胞因子共同作用,激活了一种名为BLIMP1的蛋白质,通过使它们表达多种抑制性细胞表面分子,如PD1,LAG3,TIM3和TIGIT,有效地抑制了杀伤性T细胞。检测和杀死癌细胞的能力。

Vignali说,这一发现很重要,因为许多目前的临床试验都集中在免疫疗法上,这种免疫疗法只能阻断一两种这样的抑制蛋白,这些蛋白反过来会激活杀伤性T细胞。但是开发阻断IL-10或IL-35的药物可以通过同时阻止许多抑制蛋白的表达而产生更大的效果。

作者还指出,由于针对Tregs的药物已经在临床试验中进行测试,因此找到它们工作的精确机制可以提供制备更有效药物的线索,或帮助设计与目前可用的免疫疗法更好的组合以提高治疗成功率。

肿瘤如何抑制癌细胞呢?

炎症风暴,威胁生命的重要杀手

8月27日,在Nature的子刊《NatureCellBiology》中,发表了一篇有趣的文章。科学家们发现,小鼠的原生肿瘤竟然阻止了癌细胞的扩散。通过对小鼠的研究发现,如果小鼠体内已经形成了肿瘤,游离的癌细胞就很难发展成肿瘤。

新型冠状病毒感染病人与2003年SARS病毒不同,有些病人早期发病并不十分凶险,甚至症状轻微,但后期突然会有一个加速,病人很快进入一种多脏器功能衰竭的状态,其原因就是病人的体内可能启动了炎症风暴。

总结来说,其关键物质就是白细胞介素-1,IL-1是与中性粒细胞有关联的促炎细胞因子,IL-1的高表达介导中性粒细胞大量增殖分化,而正是原发肿瘤诱发了IL-1的高表达从而激活了免疫系统,进而抑制自身的扩散。

炎症风暴,即细胞因子风暴,是由感染、药物或某些疾病引起的免疫系统过度激活,一旦发生可迅速引起单器官或多器官功能衰竭,最终威胁生命。细胞因子风暴在SARS、MERS和流感中都是导致患者死亡的重要原因,在本次疫情中,细胞因子风暴也是引起许多患者死亡的重要原因。

也就是说,原发肿瘤细胞竟然在机体内上演了一出无间道,把漂泊在外的癌细胞反杀了。

细胞因子主要包括干扰素、白细胞介素(IL)、趋化因子(chemokines)、集落刺激因子(CSFs)、肿瘤坏死因子(TNF)等,这些细胞因子由某些免疫细胞分泌,它们的作用有些是促进炎症的,有些抑制炎症的,正常人体维持一种平衡状态。促炎因子可以激活和招募其它免疫细胞,免疫细胞可以分泌更多细胞因子,激活和招募更多的免疫细胞,如此形成了一个正反馈循环,当免疫系统因感染、药物、自身免疫性疾病等因素过度激活时,可能会分泌大量促炎因子导致正反馈循环,突破某个阈值而失控过度放大,最终形成细胞因子风暴。

但这似乎与传统上认为炎症才是诱导机体癌变的罪魁祸首的观点大相径庭。传统认为,IL-1在慢性局部炎症过度表达,并通过与血管生成因子的细胞信号传导相互作用驱动血管生成,促进了肿瘤发生转移。

新冠病毒诱发炎症风暴机制:新冠病毒感染人体后,可以通过血管紧张素转化酶2进入细胞,因此高表达ACE2又直接接触外界的肺组织成为了新型冠状病毒的主要入侵对象。肺部免疫细胞过度活化,产生大量炎症因子,通过正反馈循环的机制形成炎症风暴。大量的免疫细胞和组织液聚集在肺部,会阻塞肺泡与毛细血管间的气体交换,导致急性呼吸窘迫综合征。一旦形成细胞因子风暴,免疫系统在杀死病毒的同时,也会杀死大量肺的正常细胞,严重破坏肺的换气功能,在肺部CT上表现为大片白色,即“白肺”,患者会呼吸衰竭,直至缺氧死亡。

这篇文章从小鼠实验研究和患者样本分析两个方面解答了上述疑问。在小鼠模型中,研究人员首先在小鼠体内构建肿瘤,并在两周后,通过静脉注射癌细胞,模拟肿瘤的扩散过程。结果发现,原发性肿瘤诱发小鼠肺部中白细胞介素-1高水平表达,从而引起了炎症反应,抑制了肺部癌细胞的生长。而当IL-1被抑制时,肺部癌细胞的转移反而增加。同样在分析乳腺癌患者的样本时,研究小组发现IL-1水平高的患者转移性肿瘤的风险更低。

同时,ACE2在人体中还高表达于血管内皮细胞、心脏、肾脏、肝脏、消化道等组织器官,所有表达ACE2的组织器官都可能是新型冠状病毒与免疫细胞的战场,最终导致多器官衰竭,危及生命。

虽然炎症可以帮助肿瘤细胞逃逸,并在体内的其它部位安营扎寨。但如果着陆时发生炎症,机体的免疫细胞就会进行检查并进行扫荡。因此只有在炎症被抑制时,癌细胞才会长出来。

因此,发现新冠病毒感染诱发炎症风暴的关键细胞因子,阻断其信号传导,将大大降低炎症反应对病人肺组织和多器官的损伤。

什么是白细胞介素呢?

白细胞介素6,诱发炎症风暴的重要通路

白细胞介素即是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。目前至少发现了38种白细胞介素,分别命名为IL-1~IL38。

中国科大生医部魏海明教授所在的中国科学院天然免疫与慢性疾病重点实验室主要研究肝脏、肺脏等组织器官中天然免疫细胞的特性、功能及其与重大疾病发生发展的共同规律,发现新型免疫治疗靶点、开发免疫治疗技术及其产品。

而白细胞介素-1又名淋巴细胞刺激因子。主要由活化的单核-巨噬细胞产生。其结构有IL-1和IL-1两种存在形式。IL?1主要表达于细胞表面或细胞内;而IL?1主要由细胞释放出来,通过作用于其他细胞而发挥其效应。其中IL?1是IL?1的主要分泌形式,是炎症免疫反应调控因子,可降低痛阈、损伤组织,诱发炎性反应及机体防御反应。

魏海明教授长期致力于NK细胞、IL因子等研究,通过基础研究结合临床实践,取得了一系列原创性重要成果。早在2012年,魏海明教授的研究团队就开始聚焦白细胞介素和干扰素的研究。近些年,团队聚焦NK细胞的肿瘤治疗,相继发现了肿瘤发生发展过程中NK细胞的动态改变,肿瘤细胞通过抑制NK细胞糖酵解代谢从而削弱NK细胞功能,通过靶向作用可以优化NK细胞肿瘤免疫治疗Cell
Metabolism volume 28,
243-255。前不久,团队发现肝脏肿瘤逃脱自然杀伤细胞免疫监视的新机制,为基于NK细胞的肿瘤免疫治疗提供了新思路与新靶标。Nature
Immunology volume 20, 1656–1667(2019)。

白细胞介素-1有哪些药物呢?

新冠肺炎疫情爆发后,通过安徽省、中国科大的应急项目支持,中国科大魏海明教授团队第一时间就将实验室前移到附一院感染病院区,与徐晓玲主任医师团队开展联合攻关。研究团队对33例新冠肺炎病人血液30项免疫学指标的全面分析,发现了新型冠状病毒感染致重症肺炎炎症风暴的关键机制:新型冠状病毒感染后,迅速激活病原性
T 细胞,产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 GM-CSF 和白介素6等因子。GM-CSF
会进一步激活
CD14+CD16+炎症性单核细胞,产生更大量的白介素6和其他炎症因子,从而形成炎症风暴,导致严重肺部和其他器官的免疫损伤。因此,白介素6和
GM-CSF
是引发新冠肺炎患者炎症风暴中的两个关键炎症因子。在国家卫生与健康委员会办公厅和国家中医药管理局办公室2月14日联合发布的“关于印发新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案的通知”中已经明确将白介素6进行性上升作为病情恶化的临床警示指标。

根据中国新药研发监测数据库显示,目前全球市场上市的白细胞介素-1药物共有3种类型,并且作用机制都是阻断IL-1。分别为阿那白滞、卡那单抗和Rilonacept。但卡那单抗与其他两种药物不同的是,它是直接针对白细胞介素-1的抗体类药物。与阿那白滞和Rilonacept两种药物相比,卡那单抗半衰期非常长。其一年的治疗费用大约在6万美元。

“托珠单抗”,阻断新冠肺炎炎症风暴的有效药物

其中,诺华的卡那单抗和再生元的Rilonacept均进入了我国今年8月8日发布的《境外已上市临床急需新药名单》内。该名单内药物,无需在我国再开展临床试验,均可提交或补交境外取得的全部研究资料和不存在人种差异的支持性材料,直接提出上市申请,并按照优先审评审批程序,加快审评审批。

根据研究团队对新型冠状病毒感染致重症肺炎炎症风暴的关键机制的探索,团队推测抗IL-6受体的单抗类药物—“托珠单抗”,可以阻断新冠肺炎炎症风暴,并迅速拟定了“托珠单抗+常规治疗”的新治疗方案。

直接作用于IL-1的药物Canakinumab

托珠单抗,商品名:雅美罗,瑞士制药巨头罗氏旗下的一款重磅抗炎药,全球首个针对IL-6受体的重组人源化单克隆抗体,是治疗IL-6升高的自身免疫疾病的一线药物

卡那单抗是诺华研发的一款靶向白细胞介素-1的单抗药物,它已经是药物界的老司机了,过往的成绩单也可以算是优秀,在2009年就被FDA批准用于治疗罕见自身免疫疾病Cryopyrin蛋白相关周期综合征。FDA又在2016年批准它治疗肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征、高免疫球蛋白D综合征/甲羟戊酸激酶缺乏症和家族性地中海热这三种罕见的自身炎症性疾病。对于这三种疾病来说,卡那单抗是唯一的获批药物。

本着尽快治病救人的原则,联合研究团队随即展开临床研究,研究工作严格遵循医学伦理规范,在确定病人知情同意后,按照新的治疗方案开展临床试验。第一阶段的研究结果基本验证了研究团队对诱发炎症风暴机制的解释。第一阶段的临床研究中14例新冠肺炎患者在治疗前均有两肺弥漫性病变,其中11例持续发热。采用“托珠单抗+常规治疗”的新治疗方案治疗。11例发热患者体温24小时内全部降至正常,至今稳定,最长已经持续9天;呼吸功能氧合指数均有不同程度的改善;4例患者肺部CT病灶吸收好转,1例危重症气管插管的患者已经成功脱机。现有临床数据提示此新治疗方案,很可能通过阻断炎症风暴进而阻止患者向重症和危重症转变,降低病亡率。

根据药物综合数据库显示,2017年卡那单抗的全球销售为4.2亿美元,复合增长率超过35%,市场增速不断提升。

扩大救治病人数量,推进多中心临床研究

从研发布局方面可以看出,诺华对该药物的野心不小。在全部的51项临床试验中,超过40%都已经到了临床III期。并且由于IL-1是炎症信号通路的关键分子,心血管疾病和糖尿病又被认为与炎症有关,于是诺华开展了大量的相关临床试验。其中,代号为CANTOS的III期炎症性心血管病患者的研究竟然纳入了超过1万例患者,这是诺华开展的规模最大的心血管临床试验,迄今为止已持续了7年。

中国科学院临床研究医院应对疫情防控科技攻关指挥部将第一阶段的研究成果迅速上报中科院,中科院高度重视炎症风暴项目进展,组织专题会议研究部署,并上报国务院联防联控机制,得到国家卫健委等部门的高度关注。

结语

为了进一步扩大救治病人数量,推进多中心临床研究。指挥部研究决定成立多中心临床试验工作小组,由中科院前沿科学与教育局局长、指挥部共同总指挥徐涛任组长,中国科大附一院执行院长、指挥部副总指挥刘连新,副院长徐晓玲任副组长,由魏海明和徐晓玲担任首席科学家。指挥部和工作小组得到安徽省卫健委的大力支持,中国科大附一院联合安徽省内的10个新冠肺炎定点治疗医院正在加速推进“托珠单抗在新型冠状病毒肺炎中的有效性及安全性的多中心、开放、随机对照临床研究”。

言归正题,这项研究的意义在于可能癌症本身已经提供了用于阻止其扩散的线索。我们不妨对其进行进一步的深入研究,未来也许真能发明出像天花之于牛痘那样的,某种防止肿瘤扩散的肿瘤灭活疫苗也未可知。

2月13日下午,安徽省委常委、常务副省长、省疫情防控工作领导小组常务副组长邓向阳来到中国科学技术大学附属第一医院南区调研疫情防控攻关进展。中国科大生命科学与医学部魏海明教授,中国科大附一院副院长、安徽省新型冠状病毒肺炎医疗救治工作专家组组长徐晓玲主任医师重点汇报了攻关团队在新冠肺炎炎症风暴机理和临床治疗的重要进展。

目前,炎症风暴的多中心研究项目已通过伦理审查,并于2020年2月6日正式立项。2月13日,据中国临床试验注册中心显示,“托珠单抗在新型冠状病毒肺炎(COVID-19)中的有效性及安全性的多中心、随机对照临床研究”已经通过临床试验注册。该项研究的目的是评估托珠单抗治疗普通型NCP及重型NCP患者的有效性和安全性。研究团队建议国家相关部门开展专题研究,尽快启动由中国科大附属第一医院为牵头单位的全国多中心临床研究,并尽快将验证有效的治疗方案纳入国家诊疗方案,挽救更多病人。目前,已有五家医院加入多中心临床研究,并逐步向疫情重灾区拓展。

研究团队诚挚欢迎符合条件的医疗机构尽快加入炎症风暴项目的多中心临床研究。

科研攻关团队简介

魏海明

魏海明,中国科大生命科学与医学部教授,博士生导师。中国免疫学会常务理事,中国免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专业委员会副主任委员,Cellular
Molecular
Immunology编辑部主任,安徽省免疫学会理事长。主要从事天然免疫研究,已发表SCI收录论文145篇,
2008年获国家自然科学二等奖1项,2007年和2010年获中华医学科技一等奖各1项。

徐晓玲

徐晓玲,中国科大附一院副院长,呼吸内科主任医师,教授,博士生导师,呼吸疾病专家,安徽省新型冠状病毒肺炎医疗救治工作专家组组长,安徽省医学会呼吸学会常务委员,安徽省结核病学会常务委员,《临床肺科杂志》编委。

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