澳门新葡新京赌城免费试玩ADA/EASD糖尿病指南草案公布!糖尿病治疗中不得不提的新亮点有这些

美国糖尿病学会和EASD正式发布了2018年2型糖尿病高血糖管理共识,此次更新体现了共识对T2DM患者心血管风险管理的重视,推荐在决定2型糖尿病治疗方案前

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10月5日,在德国柏林召开的第54届欧洲糖尿病研究协会年会上,美国糖尿病学会和EASD正式发布了2018年2型糖尿病高血糖管理共识。共识同时在线发表于Diabetologia与DiabetesCare杂志。

在第54届欧洲糖尿病研究学会年会上,美国糖尿病学会/EASD
发布了2018年版2型糖尿病高血糖管理共识,吸引了国内外无数学者的目光。

在第78届美国糖尿病学会科学会议上,ADA和欧洲糖尿病研究学会发布了2018年2型糖尿病高血糖管理声明的公开草案,推荐在决定2型糖尿病治疗方案前,首先评估心血管病状态、其他合并症和患者偏好。

共识制定工作组指出,随着降糖药物种类的增加,2型糖尿病患者高血糖管理愈加复杂,但以患者为中心的决策制定以及改善饮食和运动仍是所有血糖管理的基础。

与先前发布的2018年ADA糖尿病医学诊疗标准相似,共识在降糖治疗部分,结合当前新型降糖药物最新的心血管终点试验结果作出了重大更新,即对于伴有动脉粥样硬化性心血管疾病、心衰及慢性肾脏病T2DM患者的降糖治疗推荐应用钠-葡萄糖转运协同蛋白2抑制剂和胰高糖素样肽-1受体激动剂。

新声明是对2015版声明的更新,最终版将于今年10月在柏林召开的EASD年会上公布。

合并ASCVD/HF/CKD的2型糖尿病患者降糖治疗选择

对于T2DM的管理,预防心血管病等并发症和提高患者生活质量是主要目标,ASCVD、HF及CKD等合并症的评估被认为是非常关键的内容,能够直接影响后续治疗选择。此次更新体现了共识对T2DM患者心血管风险管理的重视,同时也预示一个全新的、令人振奋的糖尿病管理新时代已然来临。

新声明推荐,在决定治疗方案时,首先应评估患者的心血管状态,并对伴有动脉粥样硬化性心血管病和心衰的患者提出了单独的治疗流程。

注:动脉粥样硬化心血管病、心衰、慢性肾脏病、胰高糖素样肽-1受体激动剂、钠-葡萄糖转运协同蛋白2抑制剂、心血管结局试验、糖化血红蛋白、二肽基肽酶4抑制剂、噻唑烷二酮类

新声明仍推荐生活方式改变和二甲双胍为治疗的基石。虽然二甲双胍作为一线治疗存有争议,但考虑到其较低的成本以及经过验证的安全性和疗效,新声明仍维持了该推荐。

共识推荐要点:

再回首新型降糖药CVOT之路,优化糖尿病管理的脚步从未停止

对于以ASCVD为主的患者,新声明推荐具有心血管获益的胰高血糖素样肽-1受体激动剂或钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂;对于以心衰为主的患者,推荐优先选择有减少心衰证据的SGLT2抑制剂,有心血管获益的GLP-1受体激动剂为替代选择。

医疗保健提供者和医疗保健系统应优先提供以患者为中心的治疗方案;

多年来,多项降糖药物的CVOT均未能证实降糖治疗的心血管获益,但此僵局被2015年EASD年会期间揭晓的EMPA-REGOUTCOME研究结果打破,该研究首次证实了对于合并CVD的T2DM患者,在标准治疗基础上加用SGLT-2抑制剂恩格列净较安慰剂可显著降低主要复合CV终点发生率及心血管和全因死亡率。

对于无ASCVD和心衰的患者,应优先考虑患者个体需求和偏好,避免体重增加和低血糖,并对特定药物使用给予了指导。

在选择降糖药物时,应特别考虑有助于提高依从性的药物;

EMPA-REG
OUTCOME研究被认为是近年来糖尿病治疗领域的里程碑式研究之一,也正是基于EMPA-REG
OUTCOME研究的高质量证据,包括ADA糖尿病指南在内,迄今全球已有60多个指南都纳入了EMPA-REGOUTCOME的临床证据,并在SGLT-2抑制剂中优先推荐恩格列净。

此外,新声明其他章节还包括慢性肾脏病、医学营养治疗、代谢手术、注射剂启动,以及启动注射剂治疗后如何逐步减少口服药物使用。在二线治疗中,新声明对GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂的推荐优先于胰岛素。

所有患者应持续获得糖尿病自我管理教育和支持;

EMPA-REG
OUTCOME研究共纳入7020例确诊合并心血管疾病的T2DM患者,评估了在标准治疗基础上加用恩格列净(10mg或25mg
qd)或安慰剂治疗在疗效与安全性方面的差异。研究的主要复合终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中,研究的中位随访时间为3.1年。

新声明还考虑了药物成本问题,认为患者只能负担起磺脲类、噻嗪类或老一代胰岛素时,这些药物仍可以处方。

应向所有患者提供医学营养治疗;

分析结果显示,与安慰剂组相比,恩格列净组主要终点事件风险降低14%[风险比=0.86,P=0.04]、心血管死亡降低38%、因心衰导致的住院减少35%、全因死亡风险降低32%。后续开展的EMPA-REG
OUTCOME研究事后分析结果显示,与安慰剂相比,恩格列净可减少肾脏方面的硬终点,包括肌酐水平加倍、接受透析治疗、换肾或因肾脏原因导致的死亡。

ADA2018发布两项研究

应告知所有超重和肥胖的糖尿病患者减重的健康获益,并鼓励其参与一项强化生活方式管理项目,其中可能包括食物替代疗法;

而今年EASD年会上展示的一项EMPA-REG
OUTCOME研究亚组分析则显示,无论患者的基线状况和心功能情况如何,恩格列净治疗组患者在肾脏方面的获益程度一致,新发肾病、肌酐翻倍、微量蛋白尿到大量蛋白尿进展等风险较安慰剂组显著降低。

SGLT-2抑制剂或将开启1型糖尿病治疗新纪元

应鼓励所有2型糖尿病患者增加体力活动,这有助于改善血糖控制;

后续又有ELIXA、LEADER、SUSTAIN、EXSCEL、CANVAS等研究陆续公布结果。2018年11月10日,最新的达格列净心血管结局研究——DECLARE
TIMI
58研究结果也正式在《新英格兰医学杂志》发表,其结果再次证明了SGLT2抑制剂的安全性,达格列净较安慰剂降低T2DM患者的主要心血管不良事件、心血管死亡和全因死亡风险虽然未能达到统计学意义,但可显著降低心衰住院和肾病风险。

在ADA2018期间公布的两项钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂研究结果提示,SGLT抑制剂作为胰岛素辅助治疗可能开启了1型糖尿病血糖控制的新纪元,但可能增加糖尿病酮症酸中毒风险。

对于体质指数40kg/m2的患者或BMI为35~39.9kg/m2但采用合理的非手术方法不能达到持续减重和改善合并症的患者,推荐代谢手术;

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这两项研究分别为关于试验中SGLT-1/2双效抑制剂Sotagliflozin的inTandem1研究,以及关于SGLT-2抑制剂达格列净的DEPICT-2研究。两种药物均显著改善HbA1c且未增加低血糖,并降低了血糖变异性和体重,但DKA风险显著升高。

二甲双胍仍是几乎所有2型糖尿病患者的一线治疗选择。

图1:SGLT2抑制剂多项CVOT中的MACE风险结果对比

inTandem研究纳入793例1型糖尿病患者,基线平均HbA1c7.6%,是经随机前胰岛素治疗6个月后从8.3%降至该水平。

在二甲双胍的基础上选择添加其他药物时,应基于患者偏好和临床特征,包括是否存在心血管病、心衰和肾病。特定不良药物反应风险以及安全性、耐受性和治疗费用也是重要的考虑因素。

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52周时,Sotagliflozin200mg组、Sotagliflozin400mg组相比安慰剂组HbA1c分别降低0.25个百分点和0.31个百分点;三组达到HbA1c7%的患者比例分别为26.2%、32.4%和19.0%;两个治疗组体重降低分别为3.14kg和4.32kg,均显著高于安慰剂组。两个治疗组发生严重低血糖的患者比例均为6.5%,而安慰机组为9.7%。

关于药物管理,对于存在临床心血管病的患者,推荐使用已被证实具有心血管获益的胰高糖素样肽-1受体激动剂或钠-葡萄糖转运协同蛋白2抑制剂。

图2:SGLT2抑制剂多项CVOT中的心血管死亡风险结果对比

此外,三组发生一次或多次DKA的比例分别为3.4%、4.2%和0.4%,腹泻分别为8.4%、10.3%和6.7%,生殖系统霉菌感染分别为9.1%、13.0%和3.4%。

对于伴有慢性肾脏病或临床心衰和动脉粥样硬化性心血管病的患者,应考虑使用SGLT2抑制剂。

预防心血管并发症始终是糖尿病管理的重中之重,该领域的万千研究者仍未停止探索的脚步,继续积累着这些药物的临床应用有效性与安全性数据。

DEPICT-2研究纳入813例单纯胰岛素治疗血糖控制不充分的1型糖尿病患者。24周时,恩格列净5mg组、恩格列净10mg组相比安慰剂组HbA1c分别降低0.37个百分点和0.42个百分点;体重分别降低3.4%和3.7%;胰岛素剂量相比安慰机组分别降低10.8%和11.1%;HbA1c降幅0.5%且无严重低血糖的患者比例分别为39.5%和41.6%,显著高于安慰剂组的20.1%。

一般推荐GLP-1受体激动剂作为第一种注射治疗药物,除非怀疑患者为1型糖尿病;

与Sotagliflozin一样相比,恩格列净也增加生殖系统感染和DKA风险。

在双药治疗的基础上进一步强化治疗以维持血糖达标时,需考虑药物不良反应对合并症的影响以及治疗负担和费用。

解读共识更新要点,创新药物推动糖尿病管理进步

VADT研究15年随访:

基于近年来新型降糖药物CVOT的进展,及SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂等创新药物所得的心血管获益证据,共识结合这些最新进展进行了具体推荐,即在二甲双胍和生活方式干预基础上,将具有ASCVD或CKD的患者筛选出来,给予特别的关注和治疗:

未见强化降糖记忆效应

1.
对于伴有ASCVD的T2DM患者,推荐将证实具有心血管获益的SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂作为血糖管理的一部分;

VADT研究中,2型糖尿病患者在接受平均5.6年强化降糖治疗后,在10年随访时仍观察到心血管事件风险下降。然而,在ADA2018期间公布的VADT研究最新结果显示,在15年随访时,强化降糖治疗并未表现出降低心血管事件风险的记忆效应。

2.
对于合并ASCVD的T2DM患者,如同时合并HF或需对HF特别关注时,推荐SGLT2抑制剂治疗;

VADT研究共纳入1791例美国退伍军人,随机接受强化治疗或标准治疗。97%患者为男性,平均年龄为60岁,平均糖化血红蛋白水平约9.5%,平均糖尿病病程为11.5年。经过平均5.6年的治疗期后,强化治疗组和标准治疗组的HbA1c分别为6.9%和8.4%;10年随访时,两组HbA1c重叠,均为8.5%;15年随访时,两组HbA1c均为8.8%。

3.
对于合并CKD的T2DM患者,无论是否伴有心血管疾病,考虑应用已证实可降低CKD进展风险的SGLT2
抑制剂。若SGLT2抑制剂禁忌或不合适,可考虑应用已证实可降低CKD进展风险的GLP-1受体激动剂。

10年随访时,强化治疗组较标准治疗组主要心血管事件终点风险显著降低17%;然而,15年随访时,组间差异不再有统计学意义。两组10年和15年心血管死亡或全因死亡率均无显著差异。

对于这两类新型降糖药物的推荐排序根据证据等级,在SGLT2抑制剂中,恩格列净优于卡格列净,这成为本次共识更新的重点内容。值得指出的是,共识同时还强调了在T2DM患者治疗的极早期阶段,就应考虑其是否合并有CVD或CKD病史等,以及患者的体重和低血糖风险,以便在更早期的阶段即给予患者更加优化的治疗,增加临床获益。

研究者表示,将近6年的HbA1c7%显然相比HbA1c8%对心血管健康更好,但需要维持血糖降低才能持续带来获益。该研究及其他大型随机对照试验、孟德尔随机试验一致表明,糖尿病和糖尿病前期独立增加心血管事件、死亡和其他结局风险,血糖越高风险越高。

2018 年ADA糖尿病指南中也同样纳入了最新CVOT,明确指出糖尿病合并ASCVD
患者首先采取生活方式干预和二甲双胍治疗,在考虑药物特异性和患者因素后,可联合一种被确认可降低主要心血管不良事件和心血管死亡率的降糖药物,推荐SGLT2抑制剂恩格列净和GLP-1受体激动剂利拉鲁肽,卡格列净可以考虑应用。

RISE研究:青少年糖尿病治疗不能照搬成人

在ADA2018期间公布的RISE儿童药物治疗研究结果表明,对于糖耐量受损和新发2型糖尿病青少年患者,长效胰岛素干预加后续二甲双胍或单纯二甲双胍治疗至少1年,并不能预防细胞功能恶化。用于成年人群的干预措施可能并不适用于青少年。

小结

同期述评称,绝大部分2型糖尿病青少年患者接受二甲双胍和胰岛素治疗,然而该研究数据表明这种标准疗法基本不能改变疾病的自然史。未来应进一步研究对青少年更加安全、有效的治疗选择。

在科学技术高速发展的现代,创新药物的发展推动临床诊疗的进步在医疗领域司空见惯,而在糖尿病领域内,国际指南共识在降糖治疗路径上做的重大更新均得益于近年来糖尿病领域新型降糖药物的发展及其临床证据的积累,以恩格列净为代表的新型降糖药物为这一领域的发展注入了强劲动力,有望为优化糖尿病管理做出贡献。

RISE研究纳入91例青春期肥胖的青少年,随机分至12个月二甲双胍组,或3个月甘精胰岛素组,空腹血糖达到4.4~5.0mmol/L后给予9个月二甲双胍。

来源/ 勃文供稿

受试者平均年龄为14岁,平均体质指数为37.7kg/m2,平均HbA1c为5.7%。总体上,60%的受试者糖耐量受损,其余人2型糖尿病病程至少6个月。77%之前未接受过降糖治疗,23%接受过二甲双胍。

结果显示,两种干预措施均耐受良好,有84例患者完成15个月评估。在基线、12个月和15个月时,两组细胞功能、BMI百分位、HbA1c、空腹血糖和2h口服糖耐量试验均无显著差异。而且,两组12个月和15个月采用钳夹技术测定的细胞功能均显著降低。