胶质母细胞瘤治疗新突破,溶瘤病毒疗法显现潜力

因为之前人们一直认为溶瘤病毒只是能够选择性的在肿瘤内复制,长期存活的患者,6名儿童患者接受了G207治疗

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胶质母细胞瘤是一种中枢神经系统中常见的癌症。通常情况下,包括化疗、手术、放疗等传统疗法在内的多种治疗手段并不能有效延长患者的生存期。

奇点糕一直觉得,能战胜那些最凶残的癌症,长期存活的患者,可以说是上演了生命的奇迹。但奇迹,并不是每天都有的。冰冷的生存率数据,患者无助的眼神和家属的哭泣,那些与癌症有关的记忆实在太过于鲜活了

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这其中的原因有很多。由于肿瘤的侵袭性很强,而且肿瘤所在的大脑其功能对人体非常重要,从而对局部疗法产生了很大的限制。而且由于血脑屏障的存在,以及该类肿瘤细胞本身难以诱导凋亡,并且缺乏可靠的靶向药物靶点,所以系统治疗也存在很多障碍。

不过奇点糕也觉得,现在同样是个充满希望的时代,因为总有成果让人喜上眉梢。在今天的《新英格兰医学杂志》上,杜克大学的研究团队发布了一项重磅成果:溶瘤病毒PVSRIPO治疗,对晚期胶质母细胞瘤患者效果出色,21%的患者存活期超过了3年,是传统化疗生存率的5倍[1]!

近日,来自阿拉巴马大学研究表明,一种经过基因改造的疱疹病毒——G207被注入恶性脑瘤时可进行复制,该病毒能杀死肿瘤细胞并释放复制的病毒以杀死附近的肿瘤细胞。此外,该病毒通过身体的免疫系统可以诱导强烈的免疫反应来攻击肿瘤。

至于免疫疗法,由于中枢神经系统特殊的免疫环境,相对治疗其他肿瘤的疗法而言,治疗胶质母细胞瘤的免疫疗法在药物的开发策略上也会存在很多差异。而溶瘤病毒似乎是一种比较有潜力的肿瘤免疫治疗方法。

一发入魂,肿瘤通通爆炸!

在目前的试验中,6名儿童患者接受了G207治疗,尚没有发生剂量限制性毒性或严重的副作用。其中,5名患儿有病毒杀死肿瘤的证据,其中包括在没有接受任何其他治疗的情况下,18个月以上的患儿对病毒治疗产生持续反应。

溶瘤病毒最初并不被认为是免疫疗法,因为之前人们一直认为溶瘤病毒只是能够选择性的在肿瘤内复制,并选择性地破坏肿瘤细胞。但其实溶瘤病毒同时也能够引发抗肿瘤免疫反应。

脑子里长肿瘤,想想就挺吓人的。而在2016年世卫组织的新版分类中,颅脑肿瘤足足有100多个类型[2],奇点糕看着都眼晕在这一堆肿瘤中,最常见也最致命的恶性肿瘤,就是大名鼎鼎的胶质母细胞瘤,患者的5年生存率仅仅为5.1%,比癌中之王胰腺癌还要低[3]!

“我们的研究结果表明,G207是安全的,并且对于恶性脑肿瘤的儿童是可耐受的,”研究的主要负责人格雷戈里·弗里德曼博士表示,“初步证据表明这种疱疹病毒疗法治疗脑瘤的有效性。该研究下一阶段将测试G207的安全性,并且结合单次低剂量辐射,用于在病毒接种后24小时内,增强病毒复制和对肿瘤的免疫应答。”

溶瘤病毒疗法中常用的病毒有逆转录病毒,腺病毒,HSV,脊髓灰质炎病毒,麻疹病毒。

面对胶质母细胞瘤,手术、化疗、放疗和靶向药一个接一个失败[4-5],免疫检查点抑制剂也铩羽而归[6],这是因为在肿瘤周围,能被发动起来杀伤癌症的T细胞不多,抑制免疫功能的细胞和物质倒不少[7]。所以,有人把胶质母细胞瘤比喻成一片充满敌意的沙漠[8],免疫疗法也得在这沙漠面前退避三舍。

UAB也正在开发第二代病毒M032,并在UAB进行成人胶质母细胞瘤的临床试验。M032通过诱导肿瘤细胞合成并分泌IL-12,可引起更强的抗肿瘤免疫应答。它还抑制新血管的产生,从而切断肿瘤细胞的血液供应,阻断氧气和必需营养素。

2015年的ASCO会议上公开了一种基于脊髓灰质炎病毒的治疗胶质母细胞瘤的疗法。该疗法使用的病毒PVSRIPO的核糖体进入位点被替换为人2型鼻病毒的核糖体进入位点。

得了胶质母细胞瘤,基本相当于死刑缓期20个月执行

上周,一篇发表在顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》上的研究引起了行业的广泛关注。来自杜克大学癌症研究所的研究发现,一款突破性的病毒疗法显著延长了胶质母细胞瘤患者的生命。

PVSRIPO能够感染表达CD155的细胞,进而在这些细胞内复制。由于CD155能够在胶质母细胞瘤内高表达,因此理论上来讲该疗法会比较适用于胶质母细胞瘤。

要怎么才能把沙漠变绿洲呢?科学家们在尝试着两种思路。一种是大名鼎鼎的CAR-T疗法,肿瘤周围T细胞不够?直接注射进来一堆!2016年的《新英格兰医学杂志》上报告过一例CAR-T治疗胶质母细胞瘤的成功案例[9],但CAR-T毕竟价格高昂,几十万美元的治疗费用还是颇难承受的。

研究人员们使用的是一种经过改造的脊髓灰质炎病毒。它能针对表达CD155的肿瘤细胞,选择性地入侵并进行复制,最终导致肿瘤细胞的裂解。

2015年ASCO会议上公布了涉及24名病人的部分I期临床数据。2年的总生存率为24%,中位总生存期为12.5个月。

而另外一种方法,就要借助溶瘤病毒了。虽然比起风光无限的CAR-T和PD-1/L1抑制剂两位大哥,坎坷发展了几十年的溶瘤病毒疗法,有点儿像后娘养的孩子,但它也有着独特的优势:病毒注射到人体内,可以激活T细胞为主导的免疫反应,从而杀伤癌细胞,这正是攻破胶质母细胞瘤免疫冷环境的关键。

这款病毒的潜力在于:

2016年更新的数据表明接受治疗三年后有3名病人(13%)仍然存活。2016年PVSRIPO获得FDA授予突破性疗法认证。

一句话概括溶瘤病毒疗法:敌人的敌人就是朋友

2年生存率:21%,已经比历史数据高出50%。

本周二,在挪威举行的第22届脑瘤研究与治疗国际会议上,杜克大学再一次更新了PVSRIPO的I期临床研究数据,而且在《新英格兰杂志》也同时发表了相关数据。

当然,也不是随便拉一种病毒来就能实现破局。各种溶瘤病毒针对的肿瘤类型并不相同,得找到最适合开锁的钥匙才行。而治疗脑子里的肿瘤,又有另一重特殊性大脑毕竟娇贵,容易被病毒损伤又难恢复,所以也必须考虑毒性、副作用等一系列问题。

3年生存率:治疗组的生存率同样为21%,历史数据仅为4%,足足高出5倍之多。

从该论文的数据中可以看到,相比之前的数据,病人的三年生存率从之前的13%变为目前的21%(8名病人)。

哪种病毒能担此重任呢?科学家们把目光放在了脊髓灰质炎病毒身上。脊髓灰质炎病毒虽说能杀伤神经元,导致小儿麻痹,但这种机制反手就能用到胶质母细胞瘤的治疗上,因为胶质母细胞瘤表面大量存在的CD155抗原,正是脊髓灰质炎病毒杀伤神经元时瞄准的目标[10]!不过,只有这个目标还不够。

溶瘤病毒的种类与机制

在这项研究中,有61名复发性胶质母细胞瘤患者经过了脊髓灰质炎病毒疗法的治疗。手术医生将导管植入病人脑内,通过导管将PVSRIPO病毒递送至瘤内。

脊髓灰质炎病毒导致的小儿麻痹症,虽然已经被根除,但不会被遗忘

许多病毒具有天然杀死癌症的能力,而且一些公司一直在研究工程病毒以靶向某些肿瘤类型,比如疱疹病毒、痘病毒、腺病毒、脊髓灰质炎病毒等,进行基因改造后的病毒能够特异性地攻击、破坏癌细胞,而对正常细胞损伤较小。

在dose-escalation阶段,高剂量组(十亿TCID50)病人出现了严重的毒性反应,因此之后研究人员降低了病毒的剂量。

想要让病毒攻击癌细胞,还需要改变一种被称为IRES的元件。IRES决定着病毒感染的细胞类别,而脊髓灰质炎病毒的IRES只能针对神经细胞。借助基因工程技术,科学家们把鼻病毒2型的IRES元件装到了脊髓灰质炎病毒上,从而制成了本次试验的主角PVSRIPO重组病毒[11-12]。

这类肩负伟大使命、其貌不扬但身怀绝技的病毒,就是溶瘤病毒。由于病毒的特性,这种疗法既可以系统施用,也可以局部施用,对原发和转移性肿瘤进行治疗。

所有的61名病的中位总生存期为12.5个月。该项临床研究并没有设对照组,而是与杜克大学病历中的历史数据进行对比,历史对照组有104名患有相同复发性胶质母细胞瘤的患者。该对照组的中位总生存期为11.3个月。

这PVSRIPO病毒可是神通广大,不仅能溶解癌细胞释放抗原,激活免疫应答,还能主动去感染树突细胞和巨噬细胞等免疫细胞。感染并不会明显杀伤免疫细胞,但却能激活它们释放干扰素,招来更多的帮手围攻癌细胞,从而形成了双重的免疫激活能力[13]。

有趣的是,肿瘤天生就很适合成为溶瘤病毒的攻击对象——当诸如RAS、TP53、RB1、以及PTEN等基因出现变异后,癌细胞的抗病毒感染能力会变弱,给了溶瘤病毒可乘之机。

一个月的生存期差异确实只能算是差强人意。但研究人员同时也统计了在特定时间点仍然存活的病人比例。

基于这一系列的成果,杜克大学的研究团队在2012年启动了首个临床试验,验证PVSRIPO病毒的治疗安全性和效果,而招募的61名患者都达到了世卫组织颅脑肿瘤分级的IV级此时化疗、手术等方法都已经彻底失去价值。第一位接受溶瘤病毒注射的是女孩StephanieHopper,她被确诊患癌时只有20岁。

无论是天然溶瘤病毒还是经后天修饰或改造过的溶瘤病毒,都具有细胞毒性和对肿瘤组织的趋向性,能选择性地感染肿瘤细胞并在其中进行复制,新生成的病毒颗粒会被释放,进一步感染周围的癌细胞。

经过治疗一年之后,54%的患者仍然存活,而历史对照组这一数据为45%。治疗18个月之后,治疗组和历史对照组相同,均有23%的病人存活。

而6年后的今天,Hopper已经大学毕业,结婚工作,这就是PVSRIPO病毒带来的奇迹。Hopper是这样说的:确诊时,我脑袋里的肿瘤都有网球大小了,但这些年来,我从没觉得自己接近了死亡边缘。[14]

它不仅能对肿瘤进行直接杀伤,还有望刺激人体的免疫反应,增强抗肿瘤效果。概括而言,溶瘤病毒的溶瘤作用机制都具备以下特点和共性:

但是在18个月之后,杜克大学的研究人员却发现治疗组的病人开始出现生存期优势。

Hopper的神奇恢复并不是个例。虽然临床I期试验一般只是验证安全性,但PVSRIPO病毒的表现实在是好到了超出预期。接受治疗的患者中,21%生存时间突破了3年,最早接受治疗的2名患者甚至生存期接近6年,而过往同类患者的3年生存率仅有4%,这样一比较,病毒将患者的生存率提高了四倍!

1、病毒的直接溶瘤作用

治疗两年之后,21%的治疗组病人仍然存活,而历史对照组的这一数据只有14%。治疗三年之后,治疗组和历史对照组的生存期差异进一步扩大,21%的治疗组的病人仍然存活,而历史对照组的这一数字为4%。

到本次试验数据截止时,8名接受溶瘤病毒治疗的患者仍然保持着病情稳定,其中两名患者的脑内已经检测不到肿瘤!虽然在中位生存期上,本次试验还没体现出明显优势,但治疗的响应率和患者的长期生存,都已经接近了其他免疫疗法治疗肺癌等常见癌症的表现。

2、激活抗肿瘤免疫反应:

免疫疗法与传统疗法存在很大的差异,虽然响应率可能并不会很高,但是有些免疫疗法一旦起效,病人的响应时间通常会非常长。我们在这一临床试验中也看到了类似的现象。

而在安全性方面,PVSRIPO的表现也相当出色。69%的患者只出现了轻微的不良反应,主要表现为头痛、抽搐、轻偏瘫等神经系统症状,即使加大剂量治疗,也只有19%的患者出现了严重不良反应。稍显遗憾的是,治疗过程中有一名患者因为脑水肿去世,可能与病毒感染有关。

促进肿瘤相关抗原的呈递与识别能激发潜在的I类干扰素反应,刺激趋化因子的生成,从而募集T细胞激发免疫反应;

但需要注意的是,2016年的分析数据显示治疗三年后病人的生存率为13%(3人),而目前的数据是21%(8人)。由于临床试验的规模很小,现在还很难判断该疗法的影响到底会有多大。

组织这项试验的杜克大学教授DarellBigner用一句话概括了他的感想:我研究脑肿瘤已经50年了,也从来没见过这么好的成果。论文的第一作者AnnickDesjardins教授也表示:这可是长期生存者啊,以前在胶质母细胞瘤患者里根本见不到![14]

编码T细胞趋化剂,直接招募T细胞;逆转肿瘤细胞对参与抗原呈递的通路和I类MHC的下调,从而激发T细胞的识别

IstariOncology从杜克大学拿到了PVSRIPO的专利。Istari的CEODaniBolognesi说,在I期临床试验中他们发现一位同时使用化疗和免疫疗法的病人对组合疗法的响应很好。因此他们计划在II期临床中对比化疗联用PVSRIPO相比单用PVSRIPO的有效性差异。

FDA的法眼自然也不会漏过这样的表现。2016年,因为试验良好的中期数据,FDA已经授予了PVSRIPO疗法突破性资格认定[15],CBS电视台还特意在晚间黄金档中连做两期相关节目,追踪患者和医生们的故事。业内专家们对本次成果也毫不吝惜现象级、巨大进步这样的溢美之词。

诱发TNF、IL-1β、以及补体的反应,上调内皮细胞上选择素的表达,为T细胞的浸润提供关键信号;

不过,研究团队和一些专家仍然保持着冷静。哈佛大学达纳-法伯癌症中心的脑癌专家DavidReardon就表示:这是向前迈出的坚实一步,但毕竟治疗也对很多患者没有起效,所以PVSRIPO疗法还不是治愈胶质母细胞瘤的最终答案,患者们还是不要太早欢呼。

3、提高肿瘤细胞对放化疗的敏感性

当然,探索并不会就此停止。杜克大学已经与美国国立癌症研究院合作,开始了临床II期试验的患者招募,探索溶瘤病毒与现有化疗药物联合的治疗效果,同时研究团队也表示,将继续寻找方法提高治疗的起效率[16]。

4、具有治疗作用的外源基因的表达

Bigner教授在采访中很坚定地留下了一句话:我相信我们能做到更好。

5、破坏改变抑制性的肿瘤微环境,直接杀死免疫抑制性的细胞

奇点糕也相信,并且期待着这一天的到来,这个最好的时代,也许真的没有不可能。

溶瘤病毒的临床应用进展

FDA获批

2015年安进(Amgen)公司的T-Vec正式获批,成为美国FDA批准的首个溶瘤病毒疗法。

T-VEC是一款基因改造后的疱疹病毒,用于治疗晚期恶性黑色素瘤,给药方式是瘤内注射。T-Vec的上市证实了溶瘤病毒作为抗癌疗法的可行性,同时也“唤醒”了这一领域的发展。

CFDA获批

我国第一个批准的溶瘤病毒是上海三维生物技术公司研发的H101基因修饰溶瘤腺病毒,其在2005年获得CFDA批准上市,用于治疗头颈部肿瘤。

临床III期

Oncolytics生物技术公司的Reolysin正处于治疗头颈癌的III期临床试验。临床资料显示,这个III期临床试验显示获得了统计学意义的肿瘤缩小;此外,结肠、直肠癌的早期结果总共有31项临床研究已经完成或正在进行中,其中包括许多Reolysin试验以及各种实体肿瘤的标准化疗方案等。

临床II期

  1. Jennerex公司的JX-594目前正处于肝细胞癌的II期临床试验阶段,
    JX-594是胸苷激酶缺失的痘苗病毒并融合了GM-CSF。

  2. Seneca
    Valley病毒和是溶瘤型小核糖核酸病毒,用于治疗小细胞肺癌和神经母细胞瘤;

  3. ColoAd1由Psioxus Therapeutics 公司使用定向进化的方法开发的溶瘤病毒,
    已成功完成了临床I期试验。这些患者使用的病毒样品经过静脉内递送后显示在肿瘤部位内病毒大量复制而正常组织影响甚小。

  4. Cavatak 是一种柯萨奇病毒,正处于恶性黑色素瘤治疗的II期临床试验中。

5.
ONCOS-102是编码人GM-CSF的人血清型5/3腺病毒,其经过优化以诱导癌症患者的全身性抗肿瘤T细胞应答。对恶性胸膜间皮瘤的治疗已经进入II期临床试验。

临床I期

  1. Virttu
    Biologics的SEPREHVIR完成胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌和黑素瘤的I期临床实验;

  2. Oncos Therapeutics公司的CGTG-102已经在公司AdvancedTherapy Access
    Program中用于治疗200名晚期癌症患者。

3.
由Genelux开发的GL-ONC1处于静脉给药用于实体瘤的临床实验Ib阶段。正在进行其他试验,包括恶性胸腔积液患者的胸腔内给药,晚期腹膜癌病人腹腔注射,腹腔内注射复发卵巢癌在头颈部癌症。

其他研究进展

今年2月,默克公司以3.94亿万美元收购一家主要研究溶瘤病毒的澳大利亚公司。5月,强生旗下公司杨森宣布将收购拥有T
-Stealth溶瘤病毒平台生物医药公司BeneVir
Biopharm,推进临床前候选药物作为单独疗法或与其他免疫疗法联用,治疗如肺癌、前列腺癌、结直肠癌等实体瘤。

最近,百时美施贵宝与英国的PsiOxus
Therapeutics公司合作开发的溶瘤腺病毒疗法药物。这种名为NG-348的治疗方法是利用病毒将两种治疗基因直接转移到肿瘤中,从而招募免疫细胞攻击癌症。

其它值得关注的公司还包括Viralytics公司,该公司正在研究治疗几种肿瘤类型的柯萨奇病毒,Oncolytics
Biotech公司正在进行呼肠孤病毒制剂转移性乳腺癌的晚期临床试验。

国内方面,中山大学颜光美团队“溶瘤病毒M1”项目成为该领域国内关注的焦点。该团队还证明了溶瘤病毒M1可以诱导肿瘤细胞释放具有细胞毒性的因子,进而杀伤这些细胞周围尚未感染溶瘤病毒M1的肿瘤细胞,然后研究人员利用第二线粒体激活因子类似物联合这些细胞因子,强化细胞因子的杀伤效应。

这种SMCs和溶瘤病毒M1共同触发肿瘤细胞间的“自相残杀”,可以认为是一种杀灭肿瘤的全新方式。

致命的脑胶质瘤

脑肿瘤是儿童中最常见的实体瘤,而胶质母细胞瘤等侵袭性类型的存活率极低:诊断后五年内低至10%。恶性胶质瘤发生于脑部,最重要的是它与正常脑部组织基本没有明显界限,采用手术难以完全切除,而且对放化疗也不敏感。

国内流行病学统计资料显示,胶质瘤已经成为35-54岁肿瘤患者第三位的死亡原因。在全球,每年恶性脑胶质瘤无情地夺去18——60万中青年人的宝贵生命。

除此之外,通过手术,放射和/或化疗成功治疗的肿瘤也具有高复发率和最终死亡率。对于胶质母细胞瘤而言,复发几乎等于“无药可治”。因此怎样有效的治疗恶性胶质瘤一直是医学界的难题。

胶质瘤的治疗领域近年来虽取得了一定的进展,但是成果并不显著。传统的胶质瘤治疗方法是手术切除-辅助化疗-放疗联合治疗,然而尚未达到令人满意的临床疗效及预后。

脑胶质瘤治疗最新进展

近年来,分子靶向治疗、免疫治疗等新的方法不断涌现,然而在总生存率方面获益并不明显。因此亟待开发新的技术新的治疗策略来有效缓解胶质瘤的进展。本文盘点了目前针对脑胶质瘤的治疗方式和最新进展。

1、基因疗法

主要有自杀基因治疗、免疫基因治疗、抗血管生成基因治疗、溶瘤腺病毒治疗。

部分进入临床试验的溶瘤病毒治疗脑胶质瘤项目

2、免疫治疗

被动免疫,其中包括放射性免疫治疗、应用单克隆抗体的脑胶质瘤抑制策略;

过继免疫疗法,主要为过继性T 细胞以及杀伤细胞的免疫疗法;

主动免疫疗法,主要有全胶质瘤细胞疫苗、与脑胶质瘤抗原相关的合成肽、DC疫苗等

目前,宣武医院神经外科凌锋教授主持的复发性胶质瘤靶向免疫治疗临床研究项目《CAR-T细胞免疫疗法在恶性脑胶质瘤患者中的安全性和有效性临床研究》已经启动,正在公开招募高级别脑胶质瘤复发患者。

北京协和医院神经外科正在开展一项重组抗PD-1人源化单克隆抗体的比较临床研究,研究药物为“杰诺单抗注射液”,该项研究已经获得CFDA批准。

Tocagen生物公司的“Toca 511 Toca
FC”用于高级神经胶质瘤治疗,此前已经获得FDA的突破性疗法指定,目前Toca 511
Toca FC处于临床II/III期研究阶段。

3、干细胞治疗

有报道显示,神经干细胞( NSCs)
移植技术早已经应用于神经系统多种疾病的治疗。目前,由南开大学陈悦教授团队经过近九年攻关的编号为ACT001的抗脑胶质瘤干细胞药物,获得了FDA孤儿药资格认定,正在进行临床Ⅰ期研究。

4、分子靶向治疗

所谓的分子靶向治疗即主要针对瘤体组织或瘤体细胞上的某些特殊传导通路上的特异性分子,使其成为能够与某些抗体或配体发生特异性结合的靶点,最终导向杀灭脑胶质瘤细胞。

VEGFR靶向药物贝伐珠单抗是目前脑胶质瘤FDA获批的靶向药物,它对无进展生存期的延长作用曾令医学界备受鼓舞,但随后其被证实在总生存期延长方面表现平平,未能延长总生存期。目前,贝伐珠联合化疗药物、病毒载体、放疗及与免疫药物对比的临床Ⅲ期正如火如荼的开展,我们拭目以待。

EGFR类抑制剂,目前在Ⅱ期试验的药物有艾乐替尼、ABT-414、Sym004、PF-299804、阿法替尼、西妥昔单抗、Tesevatinib等。

2017年,加拿大的一项研究发现,使用BRAF抑制剂的6名患者对治疗响应显著,肿瘤缩小49%到80%。一项临床Ⅱ期试验结果表明,成人复发低级别胶质瘤使用mTOR抑制剂依维莫司后疾病较稳定,半年PFS为84%,一年PFS为47%。

溶瘤病毒疗法能否成为

治疗脑胶质瘤的有效手段?

目前,脑胶质瘤面临的最大挑战是手术后复发、转移,放化疗副作用大,因此如何减轻副作用的同时,保证治疗效果得以维持,才是治疗脑胶质瘤的最佳方式。

“高级别胶质瘤确诊后是一种毁灭性的癌症,”弗里德曼说。“在过去10到15年间,我们在开发有效疗法方面取得的进展甚微。病毒免疫疗法在治疗恶性脑肿瘤方面显示出巨大的希望,但仍需进一步研究。我认为我们正处于一个重大发展的浪尖。”

新的溶瘤病毒,如麻疹病毒、牛痘病毒、脊髓灰质炎病毒以及重新设计的各类病毒和新的治疗策略的出现,为人类攻克肿瘤赋予新的希望。随着对各种溶瘤病毒生物学特性的进一步了解,以及抗肿瘤机制研究的深入,相信在不远的将来溶瘤病毒在临床治疗胶质瘤中会更有作为。

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文章来源:药明康德