澳门新葡新京赌城免费试玩贝达药业:艾德生物液体活检获批,埃克替尼为最大受益靶向药

对转移后的肿瘤进行基因检测,导致肺部肿瘤倾向发生脑转移的可能机制包括,目前我国NSCLC患者EGFR检测率约30%

近期,2018首场聚精汇神中枢神经系统肿瘤精准医疗专家论坛在长沙成功召开。中南大学湘雅医院刘庆教授在会后接受本报记者采访时特别介绍了此次会议的最大亮点内容肺癌脑转移与脑脊液检测。

刚刚结束的第十五届中国肺癌高峰论坛,聚焦在肺癌临床前沿话题之一:中枢神经系统转移:精准诊断,精准治疗。

本周我们发布的深度报告指出,预计17年埃克替尼收入10亿元,2-3年20亿元,理由是:3个EGFR-TKI进入医保,小分子靶向药市场渗透率从33%提升到50%以上+埃克替尼市占率从40%到50%以上+新增脑转移适应症(贝达独家做了大规模临床BRAIN研究,2018年有望列入诊疗规范)。艾德生物新一代EGFR突变基因检测试剂盒获批对前2个逻辑构成重大利好。

原发性肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部。近年来,随着肺癌发病率的逐年上升,以及各种诊疗技术的普及提升,肺癌脑转移的检出率也随之增加。肺癌脑转移的发生严重影响患者的生活质量,且预后较差,自然平均生存时间仅1~2个月,其诊疗是当下脑肿瘤领域的难点之一。检测基因变异特征是精准治疗的前提刘庆教授指出,肺癌脑转移具有异质性,每次转移灶与肺部原发灶基因背景可能都不一样,如果仍按照原发肺癌的靶向药物治疗,转移瘤的治疗效果可能会不理想。对转移后的肿瘤进行基因检测,了解其特有的分子变化,再对其进行靶向治疗,只有这样才不会浪费治疗资源,才能对患者进行精准治疗。根据检测出来的突变基因,给以相应的靶向药物治疗,虽然没有改善整体生存期,但是肿瘤无脑转移进展的时间延长,一定程度提高了患者的生存质量。如BRAIN研究,AURA3的亚组分析等。BRAIN研究是全球第一项头对头比较EGFR-TKI埃克替尼和全脑放疗治疗EGFR突变型非小细胞肺癌脑转移的Ⅲ期临床试验,结果发现,接受埃克替尼靶向治疗可以显著延长它的无进展生存期;AURA3研究表明,对于EGFR-TKI治疗中进展或一线EGFR-TKI治疗后的T790M阳性晚期非小细胞肺癌患者,奥希替尼的疗效显著优于含铂双药化疗方案,且可以延长病人的无肿瘤生存时间。正因为原发灶和转移灶的基因图谱之间存在较大差异,所以检测其基因突变特征是精准治疗的前提。刘庆教授说,相比其他领域,脑肿瘤领域基于基因检测的靶向治疗相对起步较晚。近几十年来,脑肿瘤领域的革命性治疗进展较少,只有手术方面进步较大,但就患者的预后而言,根本没有改观。在此现状下,基因检测的出现犹如启明星,给肿瘤患者带来了希望的曙光,意义重大,值得我们去探索。脑脊液检测创伤小、灵敏度高早期临床直接取脑肿瘤组织活检作为检测肺癌脑转移的重要手段,这除了会带来创伤,还有很大的局限性。对此,刘庆教授建议,对肺癌脑转移患者而言,目前最经济、最合适的检测手段是做脑脊液的基因检测。脑脊液检测对于肺癌脑转移的诊疗有重要意义。刘庆教授强调,肺癌脑转移可以单发,也可以多发。有些患者可以进行手术治疗,有些则无法进行。那么这些无法进行手术治疗的患者,临床上该如何治疗?如选择进行靶向治疗的非小细胞肺癌患者,如果发生脑转移,靶向治疗方案是否是需要调整?要解决这个问题,脑脊液检测就是很好的选择。脑脊液检测创伤小,灵敏度又高,能够分析和反映出颅内转移灶分子表现,进而指导肺癌脑转移患者靶向治疗。脑脊液是脑肿瘤液态活检的重要来源,其检测优于外周血样品,更能反映脑转移灶的分子特征,且脑脊液上清优于细胞沉渣。值得一提的是,脑脊液ctDNA检出率与肿瘤分级、解剖部位及脑脊液细胞学等相关,而基于超高灵敏度的二代测序技术提供了技术保障,多次取材适用于临床动态监测。除了用于诊断肿瘤分子分型,脑脊液检测的另一个作用是用于耐药检测。刘庆教授介绍,相关文献中的临床案例指出,一名肺癌脑转移的患者,通过使用厄洛替尼治疗,两个月后脑部肿瘤缩小,到了9个月的时候,基本消失,随访48个月的时候,脑部肿瘤又有了进展,这说明患者产生了耐药。在检测中发现,肺癌原发灶中的EGFR突变由L858R转变为耐药的T790M突变,而在脑部病灶中,通过脑脊液的ctDNA检测发现KRASG12A突变才是主要的耐药基因,而肺部的检测,就没有发现这个突变基因。这就说明脑脊液检测更真实,更接近于颅内转移灶的病例特征。关于脑脊液研究的现状,刘庆教授说,目前多是单中心、回顾性研究。脑脊液检测能否替代脑肿瘤组织活检?这是我们目前想要研究的内容,我们正在计划做一个前瞻性多中心随机对照研究,但要做这样的研究离不开类似泛生子这样能够提供科学专业的分子诊疗及科研服务解决方案的企业的支持。最后,需要强调的是,脑脊液分子检测虽然在脑胶质瘤方面早有应用,但在肺癌脑转移领域算是比较新的内容,是未来的研究热点,也将是这个领域的一个突破点。

泛生子首席科学家阎海教授发表主题演讲在阎海教授《揭示深藏在脑部肿瘤中的基因突变与病理机制》的主题演讲中,总结了泛生子在过去4年多时间里积累的近万例脑部肿瘤及肺癌脑转移检测结果以及最新的科研成就,展望了现代科学技术,尤其是基因组学研究在肺癌脑转移诊断、治疗领域的潜在临床价值:1.肺癌脑转移诊疗难点20-65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移。导致肺部肿瘤倾向发生脑转移的可能机制包括:肿瘤本身的基因背景、血脑屏障、肿瘤免疫微环境、氧气、代谢、免疫识别等,其中异常紧密的血脑屏障的存在,导致外周血中很难发现肺癌脑转移的肿瘤细胞及其遗传信息。通过横向对比原发脑胶质瘤和继发肺癌脑转移瘤的基因特征、代谢途径、细胞起源等,可提示不同脑部肿瘤的分子特性及临床诊疗策略。泛生子凭借继往在胶质瘤诊疗领域的权威学术积累和临床转化成果,将加速推动临床肺癌脑转移科学机制的探索与应用转化。肺癌脑转移临床诊治的困难之一,在于转移灶的异质性非常明显,这是由于血脑屏障的存在,进入脑部的肿瘤细胞仅为极个别投机分子,由于随机突变的发生和累积,以及转移微环境的选择和适应,使得脑部转移灶形成了不同于肺部原发灶的独特的分子背景,即所谓的肿瘤异质性。此次肺癌脑转移的临床诊治共识认为,必须同时了解肺部原发灶和脑转移灶的基因背景,来克服肿瘤异质性导致的用药选择偏差。2.脑脊液的临床应用优势如何有效获取脑部转移灶的肿瘤信息?泛生子通过大量的临床样本测试,证实脑脊液样本突变丰度相较于外周血,明显更接近组织样本,可更有效的反映脑部转移瘤的突变特征。泛生子研发团队取经国际顶级研究成果,对脑脊液上清提取的CSFcfDNA和脑脊液细胞沉淀提取的CSFpelletDNA进行了对比检测,发现CSFcfDNA中不同基因检出的变异频率明显高于CSFpelletDNA,在拷贝数变异检出数目和基因的变异倍数方面CSFcfDNA也具有显著优势。同时结合泛生子自主研发的超高深度数字测序技术,通过独特身份标记接头在20000X测序深度下,可达到0.1%的检测灵敏度,并利用专有生物信息去重算法,超高保真还原样本原始片段,杜绝假阳性的检出,保证脑脊液液态活检产品的特异性。3.分子诊断是大势所趋在2008到2009年期间,阎海教授及其团队首次发现IDH1/2为胶质瘤中最为常见的与代谢改变相关的基因变异,而泛生子接下来将要深入探索的科学问题,是不具有该种变异的肺癌细胞如何适应脑部代谢和免疫微环境。同时,基因组学在脑肿瘤的肺转移中,泛生子亦曾通过脑脊液检测,为患者更好的指导了诊断及用药,延长了生存期。通过脑脊液这种无创检测手段,我们可对肺癌脑转移病人进行分子分型、指导其用药,并进行监测,且可使用这一手段有效帮助相关药物的研发,将基因组学广泛应用于癌症的诊断以及治疗领域,切实帮助到临床。4.癌症早筛已不远在早筛领域,分子手段的应用亦已有突破性进展,阎海教授的导师来自约翰霍普金斯医学院着名教授BertVogelstein博士及其团队,已开发了基于游离DNA和蛋白定量的组合性方法用于早期癌症的发现,并实现精准定位。相信在不远的将来,这一技术能够对人类多种癌症的早期诊断做出显着贡献,从而真正实现早期干预,在早期就杜绝癌症的发生。未来,泛生子会继续与以Bert教授为代表的国内外最顶级的科学家和科研机构紧密合作、共同探索,并携手临床专家共同推进癌症早筛研究成果的快速转化,从而共同完成人类战胜癌症的光荣使命。在媒体专访环节,阎海教授就行业热点话题分享了自己的见解。问:肺癌脑转移的机制和原因方面有哪些新的进展?对临床的价值是什么?阎海:肺癌脑转移是今天大会的重要主题。肺癌容易发生脑转移,但脑瘤很少会转移到肺,这个差异和肿瘤特异的微环境有关系。所以要弄清转移发生的机制还要对整个脑部生理和病理学有所了解。肺部原发肿瘤和其转移瘤在基因突变上有很大区别,所以必须对转移后的肿瘤进行检测,了解其特有的分子变化,对肿瘤进行靶向治疗。我们和其他同事的前期工作表明,脑脊液液态活检是一种十分有效的检测手段,可以发现脑转移瘤的基因突变,从而指导临床治疗。但未来我们还是应该在肺癌的早期发现上研发出更加特异灵敏的方法,早期发现是肺癌治疗最为有效的方案。问:脑部肿瘤近些年来您认为最重要的研究进展有哪些?阎海:脑部肿瘤是恶性程度非常高的肿瘤,比如胶质瘤,生存情况并不理想。随着对胶质瘤发生发展的分子机制和肿瘤分型了解的深入,最近几年胶质瘤的诊断治疗有了很大的突破,现在可以利用基因检测技术对胶质瘤进行精确的分型,从而对病人预后作出准确判断,精准指导临床实验与治疗。此外,胶质瘤的免疫治疗也取得了重大的突破,这些都为胶质瘤患者生存时间和质量的提高带来很大的益处。问:NGS在脑肿瘤诊疗中的价值是什么?阎海:长久以来,病理医生通过在显微镜下观察肿瘤的细胞学形态,判断胶质瘤的良恶性。但肉眼看到的并不能反映肿瘤特殊的分子机制,而分子机制恰恰是决定肿瘤发生发展、恶性程度、生物学和病理变化最重要的因素。如今二代测序技术能够清晰的把肿瘤内部基因的变化展示给医生和患者,指导治疗。相比一代测序,NGS保持了较高的准确性,且具有更加全面、更加高效、更低成本的优点。2017年FDA批准了FoundationMedicine的NGSpanel检测方法,用来指导临床的精准治疗,针对特定的靶点或特殊基因变化情况给予靶向或免疫治疗。

   
液体活检适合肿瘤晚期患者检测,将进一步提升肺癌小分子靶向药渗透率。1)靶向药使用前需要进行靶点检测,而靶点检测分为组织样本检测和液体活检(检测血液中的循环肿瘤细胞(CTC)或循环肿瘤DNA(ctDNA))。组织样本检测适合中早期肿瘤患者,液体活检适合晚期患者尤其是组织样本难以获取的情况下,而肿瘤患者发现时大部分已在中晚期,液体活检的正式获批将进一步刺激靶向药的渗透率。2)艾德新一代EGFR基因检测试剂盒属于液体活检当中的ctDNA,相比组织样本检测,具备灵敏度更高、取样简便、患者痛苦小的特点,并且可以多次取样动态监控治疗过程,更适合晚期NSCLC患者。目前我国NSCLC患者EGFR检测率约30%,远低于日本80%检测率水平,液体活检EGFR试剂盒的上市将提升EGFR检测普及率,进而提升NSCLC小分子靶向药(EGFR-TKI)的市场渗透率。

   
埃克替尼是新获批检测试剂盒预期用途中唯一批准的第一代EGFR-TKI。艾德生物开展了新一代检测试剂盒与4个EGFR-TKI疗效相关性研究,包括3个一代EGFR-TKI和三代品种奥希替尼。其中埃克替尼是唯一获批用于19号外显子缺失、L858突变的非小细胞肺癌治疗的第一代EGFR-TKI(48名患者,ORR=60.42%,DCR=97.92%),而吉非替尼、厄洛替尼因样本量不足尚未获批。埃克替尼成为唯一受益的第一代肺癌小分子靶向药物,市场份额有望加速提升(奥希替尼用于EGFR-T790M突变,第一代耐药后使用,目前无直接竞争关系)。

   
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    风险提示:创新药临床&上市的风险。