澳门新葡新京赌城免费试玩陈海泉研究团队发现:食管癌“右胸”切口手术后生存率明显占优

ESCC筛查的主要目的在于检测出无症状的食管鳞状异型增生和早期ESCC,食管胃结合部腺癌是指位于食管远端和近端胃贲门交界区域的腺癌,手术患者为52%

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食管鳞状细胞癌是世界范围内最常见的食管癌类型,由于大多数患者确诊时已是晚期,因此死亡率极高,即便在发达国家,5年生存率也很低。

食管胃结合部腺癌的外科治疗与争议

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若当癌症处于早期的时候,能够通过内窥镜或手术治疗被发现,则患者5年存活率可显著提高80%至90%。因此,早期筛查对改善ESCC患者预后非常重要。

食管胃结合部腺癌是指位于食管远端和近端胃贲门交界区域的腺癌。随着人们饮食习惯的改变以及幽门螺杆菌的有效控制,胃癌发病率在全球范围内逐渐下降,而AEG发病率却呈上升趋势[1]。国内资料显示,贲门胃底部肿瘤患者约占全部胃癌手术病例的26.7%[2]。随着AEG发病率的升高,该病也受到越来越多学者的关注。由于解剖位置较为特殊,一些AEG外科治疗问题尚未达成共识。本文拟从肿瘤分型、手术路径及淋巴结清扫等方面就AEG的外科治疗现状与争议作一阐述。

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来自美国梅奥诊所的Codipilly和Qin等人总结了内镜和非内窥镜筛查ESCC常规和新兴的方法,文章发表在近期的GastrointestinalEndoscopy杂志上。

1、解剖和生理

我国食管癌患者约占全球总数的二分之一,尤以河南林县、河北磁县和江苏北部地区为特别高发,且发病率无下降趋势。与西方国家食管癌患者以食道-胃连接处的腺癌为主不同,我国患者多为食道中下段的鳞癌。手术一直是食管癌首选的治疗方案,然而由于缺少循证医学证据,医疗机构在临床上各有经验,患者术后5年总体生存率却始终“卡”在30-40%,难以突破。

01筛查计划

生理学上,食管胃结合部控制食物的流向,由食管下括约肌、His角、膈肌脚及膈食管韧带共同构成抗反流屏障。LES位于食管胃交界处,是一长约50px的增厚环形肌。在静息状态下,LES处于紧张状态,食管腔内压力高于胃腔。吞咽时,LES舒张,食物流入胃内,随后LES收缩,恢复压力梯度。当食管胃结合部受到损伤时,易出现食物反流。食管胃交界的临床标志包括:内镜食管下段纵行走向栅状血管的末端,钡餐检查所示His角水平,胃镜或造影检查显示胃大弯皱襞纵行走向头侧的终末端,肉眼观察食管下段周径改变的部位[3]。

所谓食管癌手术的“左胸”入路方式,仅需一个切口,在国内开展普遍,但囿于解剖位置所限,术中可能对胸腔上纵隔淋巴结清扫不足;“右胸”入路通常需要右胸和上腹部两个手术切口,同样存在“切口多,手术风险大”的担忧。“‘右胸’手术的安全性是不是比‘左胸’手术差?更加彻底的淋巴结清扫对改善食管癌患者生存到底有多大意义?”陈海泉教授试图找到一个精确的答案。

ESCC筛查的主要目的在于检测出无症状的食管鳞状异型增生和早期ESCC,以便进行治愈性治疗。一些研究表明,对高危人群实施内镜筛查计划,可提高早期检测率,降低死亡率和治疗成本。

2、分型与分期

经医院伦理委员会慎重讨论并批准后,于2010年5月至2012年7月,陈海泉研究团队历时2年入组了300位食管肿瘤患者随机接受“右胸”或“左胸”食道癌根治手术,“右胸”和“左胸”手术各占一半。在对两种手术方式的安全性评估比较后发现,两组患者术后并发症的发生情况相似,包括常见并发症如肺部感染、心率失常、吻合口瘘等。也就是说,客观数据证实,有两个切口的“右胸”入路手术并未增加手术风险。

有效的筛查计划必须准确、安全、具有成本效益,并且有助于疾病的治疗和干预。随着内镜治疗食管鳞状异型增生及早期ESCC的出现,筛查计划获得了额外的推动力。

日本胃癌学会分型和Siewert分型是当前AEG采用的两种分型。日本胃癌学会分型中,将食管胃交界线上下50px区域定义为食管胃结合部,根据肿瘤中心与交界线关系分为5型,分别为:E型,EG型,E=G型,GE型,G型[3]。Siewert分型[4]则指肿瘤中心位于食管胃交界线上下125px范围内的腺癌,分为3型:Ⅰ型位于交界线上1~125px,即食管下端腺癌;Ⅱ型位于交界线上25px至交界线下50px之间,是真正意义上的贲门癌;Ⅲ型位于交界线下2~125px,又称胃底癌。由于Siewert分型对手术方式和淋巴结清扫的指导意义更大,因此在国际上广为应用。

研究团队同时对同样为食管鳞癌患者术后生存进行了跟踪分析。研究表明,“右胸”手术相比较“左胸”手术,显著改善了患者生存--“右胸”手术患者3年无病生存率为62%,“左胸”手术患者为52%;“右胸”手术患者3年总体生存率为74%,而“左胸”手术患者为60%。

02筛查建议

对于AEG的分期归属一直存在争议。在2010年第七版TNM分期中,AEG分期由肿瘤中心位置和肿瘤是否侵犯食管胃交界线决定,当肿瘤中心位于食管胃交界线下125px内,同时肿瘤侵犯食管胃交界线或食管下段者,服从食管癌分期;而肿瘤位于食管胃交界线下<125px,但未侵犯交界线或食管下段者,或肿瘤中心位于食管胃交界线下>125px者,则采用胃癌分期[5]。该分期发布后,引起学界巨大争议,特别是来自东亚地区胃癌学者的反对。由于东西方人群胃腔长度的差异,距食管胃交界线125px的分期标准并不适宜东方人群[6]。Suh等[6]研究发现:AEG与远端胃癌,SiewartⅡ型与Ⅲ型的临床特征和远期预后并无明显不同。特别是在侵犯食管胃交界线的AEG食管型和未侵犯食管胃交界线的AEG胃型的亚组比较中,尽管AEG食管型T、N分期更晚,总生存率较差,但根据T分期分层分析后,二者并无明显的生存差异。必须指出的是:由于TNM分期中AEG的定义,随着肿瘤进展,侵犯食管胃交界线的AEG食管型T、N等级势必高于AEG胃型。这种预后的相似性也反映到TNM分期的辨识力中。分别采用食管癌TNM分期和胃癌TNM分期验证AEG时,虽无显著差异,但胃癌TNM分期的区别度明显更好。鉴于上述争议,2009年国际胃癌协会启动了胃癌分期项目,旨在通过分析全球胃癌病例数据,为新版TNM分期提供更客观的数据支持。经过对全球59个中心的1170例AEG患者的分析发现,采用食管TNM分期后,ⅡA期和ⅡB期患者的生存曲线是颠倒的,即ⅡB期患者预后更好。同时,相当比例的患者发生了分期迁移,导致ⅢC期患者增加,约占40%。而采用胃癌TNM分期后,各分期间的生存分布则更为合理[7]。令人欣喜的是,这些基于数据支持的证据在新版胃癌分期的更新中也有体现。在预计于2018年正式启用的第八版TNM分期中,AEG的分期标准将被重新定义。肿瘤中心位于食管胃交界线下50px,且侵犯交界线者,按照食管癌分期;肿瘤位于食管胃交界线下50px内,但未侵犯交界线者,以及肿瘤中心距交界线>125px者,无论是否侵犯交界线均按照胃癌分期[8,9]。客观地讲,本次更新也反映了亚洲学者在全球胃癌研究领域的胜利,改变了既往主要以西方人群数据作为全球样本的地位,加入了更多的东方数据,提高了TNM分期作为全球肿瘤标准的通用性。经过本轮修订,AEG的完美分期是否能够一蹴而就呢?诚然,如日本Sano教授等[7]认为,尽管IGCA胃癌分期项目会聚了全球15个国家的25000余例胃癌病例,但日韩两国占比约为85%,仅有8.8%的病例来自于西方国家。同时,虽然全组AEG仅占4.6%,但西方人群AEG却占18.0%,这从侧面反映了AEG在东西方人群中发病比例和成因的不同。此外,作为回顾性研究,缺乏完整的术后治疗信息和病理标本的标准化处理也是研究的不足之处,特别是随着近年新辅助治疗的广泛应用,建立于单一外科手术标本的分期是明显不够的,制订新辅助治疗后的yp分期可能是今后TNM分期的发展方向。

陈海泉教授昨天下午接受记者采访时表示,“右胸”手术患者明显的生存获益,在于“右胸”手术淋巴结清扫的范围更加彻底全面。在本次研究中,“左胸”手术平均淋巴结清扫个数为18个,而“右胸”手术为22个,多出4个淋巴结的清扫,很大程度上清除了极易给患者后续复发、转移所留的“祸根”。

美国胃肠病学协会指南并未推荐对ESCC进行基于人群的筛查。对于超过一定年龄的个体在流行区域的筛查可能是值得的,对高风险人群也可以进行筛查。尽管吸烟和酗酒与ESCC具有剂量依赖关系,但除非存在其他风险因素,否则不建议常规筛查ESCC。

3、手术路径

肿瘤医院陈海泉研究团队依据本次研究,还发现了与食管鳞癌患者生存呈明显相关的3个因素,即手术方式的选择、是否存在淋巴结转移以及根治性切除的“彻底”与否。他们确认的“根治性切除”标准,是指手术切除后,食管肿瘤距离手术切除标本的上下切缘以及环周切缘,均存在大于1毫米的“安全距离”。

最近公布的中国高发地区人群风险预测模型包含10多个风险变量,能够预测严重的鳞状上皮异型增生,AUC在0.62和0.85之间,年龄是最重要的风险因素。现有筛查指南总结如下:

AEG位于胸腹交界,淋巴结转移方向复杂,考虑切除范围、操作难度、手术安全等因素,手术路径的选择多样。目前,常用手术路径包括右侧胸腹两切口、左胸一切口、左侧胸腹联合切口及经腹食管裂孔入路。

据悉,陈海泉教授研究团队的这一研究成果,日前已在线发表于外科学权威杂志《外科学年鉴》上。

证据级别:I级证据:至少存在一项前瞻随机对照试验;II级证据:精心设计的队列或病例对照研究;III级证据:病例系列报道或有缺陷的临床试验;IV级证据:权威专家委员会的意见;V级证据:证据不足以形成任何意见。

理想手术路径应满足肿瘤根治效果和手术安全的完美统一,循证医学证据为我们提供了一些启示。2002年,荷兰Hulscher等发表首篇有关AEG手术路径的Ⅲ期随机对照临床试验结果。220例SiewertⅠ型或Ⅱ型AEG患者随机分为经胸或经腹手术组,均施行远端食管胃切除术。结果显示,经胸手术患者肺部并发症明显增加,术后机械通气时间、ICU使用时间及总住院天数延长,而两组患者吻合口瘘发生率、住院死亡率及长期生存相似。亚组分析显示,SiewertⅠ型患者经胸手术后生存获益优于经腹手术患者,总生存率分别为51%和37%。虽然研究并未得出最优的AEG手术路径,但SiewertⅠ型患者经胸手术似乎有更佳的生存优势。值得注意的是,对于有限淋巴结转移的患者,经胸手术患者5年无病生存率更佳[10,11]。日本JCOG9502试验的研究对象则为T2~4期SiewertⅡ型和Ⅲ型AEG患者,食管侵犯长度<75px。将患者随机分为经胸组和经腹组,均施行全胃切除以及下纵隔和腹腔D2淋巴结清扫。中期分析显示,经胸手术患者仅较经腹手术患者的预期生存时间延长3.65%,远低于10.5%的试验预期,导致该研究提前终止。同时,经胸组患者手术时间更长,输血比例更高,特别是严重并发症明显增加。故研究者建议避免经胸入路治疗SiewertⅡ型和Ⅲ型AEG[12,13]澳门新葡新京赌城免费试玩 ,。随后荟萃分析结果进一步表明,两种手术路径的临床结局相当,仅经胸手术患者的住院天数更长[14]。

03内窥镜筛查技术

4、手术范围

内窥镜检查一直是传统意义上ESCC筛查的首选方式,各种内窥镜检查方法总结如下:

国内学者对于AEG根据Siewert分型决定手术范围已基本达成共识:Ⅰ型一般采用与食管下端癌相同的切除范围,包括食管下段和近端胃;Ⅲ型参照日本胃癌处理规约,行全胃切除术;其中,Ⅱ型治疗争议最大,问题焦点在于是否常规全胃切除、淋巴结清扫范围、食管切缘长度等问题。

04非内窥镜筛查方法

4.1、AEG淋巴结转移特点

研究表明,对食管鳞状上皮异型增生采取适当治疗,以及早期ESCC内镜筛查,可降低中国极高风险人群的ESCC死亡率。然而,在亚洲和非洲的大多数高风险地区,广泛的内镜筛查是不可能的或不具有成本效益的。

AEG纵隔和腹腔淋巴结转移与肿瘤位置和大小相关。研究显示,进展期SiewertⅠ、Ⅱ、Ⅲ型AEG纵隔淋巴结转移率分别为46.0%、29.5%、9.3%,腹腔淋巴结转移率分别为53.8%、70.5%、90.7%[15]。随着肿瘤位置下移,腹腔淋巴结逐渐成为治疗重点。此外,纵隔淋巴结转移也与食管受侵长度有关。食管受侵长度<50px时,纵隔淋巴结转移率为2%;食管受侵长度>50px时,转移率则为17.8%[16]。因此,SiewertⅡ型手术路径的选择在遵循一般手术原则基础上,还应根据肿瘤特点、患者手术耐受力等因素综合判断。

为了降低这部分人群的ESCC死亡率,需要开发更简单、廉价、微创的检测方法。这些检测对于未经治疗的无症状患者是可以接受的,尤其对那些患有中度至重度不典型增生的患者,需要进行相关检查以早期确诊。

4.2、脾门淋巴结清扫意义

05未来发展方向

位于胃近端大弯侧或后壁的进展期胃癌可能发生脾门淋巴结转移。国内资料显示,胃上部癌第10组淋巴结转移率为10.1%[17]。肿瘤细胞主要循胃后血管、脾血管以及脾胃韧带内的淋巴通路发生转移,因此第4s组淋巴结与第10组淋巴结转移的关系最为密切[18]。对于此类肿瘤是否常规切除脾脏以彻底清扫第10组淋巴结的争议一直存在。近期,始于2002年的日本JCOG0110研究发表了最终结果,将来自36个中心的505例进展期近端胃癌患者随机分为切脾组和保脾组,结果显示,切脾组患者术后并发症和出血量更多,而5年生存率相似,生存风险系数为0.88。该研究证实了近端胃癌保留脾脏不劣于切除脾脏的临床假设。因此,对于未侵犯胃大弯的近端胃癌患者,应保留脾脏,避免不必要的手术并发症发生[19]。鉴于此,部分研究中心根据第4s组前哨淋巴结的活检结果决定是否行脾门淋巴结清扫。

ESCC成为一种致命性疾病,主要在于其诊断时通常处于晚期阶段。因此需要针对高风险人群进行筛查,检测可治愈的食管鳞状上皮异型增生和早期ESCC。

4.3、切缘距离

目前,尽管高质量内窥镜筛查方面已取得了重大进展,然而大多数ESCC患者都在资源贫乏地区被发现,因此需要开发准确且具有成本效益的微创技术。

切缘长度取决于手术路径和切除范围,原则上切缘距离要求>125px。对于下切缘距离,有学者建议根据肿瘤远端至食管胃分界线的距离决定。肿瘤直径75px时,包括胃大弯、胃窦区域的远端淋巴结转移率为2.2%,可以保留远端胃腔。而肿瘤直径>125px,远端淋巴结转移率高达20.0%,建议行全胃切除[20]。临床实践中,由于手术操作困难等原因,上切缘常难以达到125px的切除标准,此时75px也是允许的。需要警惕一点,AEG具有沿黏膜下层淋巴管浸润的特点,因此术中应常规施行快速冷冻病理检查。

未来,在非内窥镜或血液中获得的食管细胞样品中,使用分子生物标记物来筛查高风险ESCC人群将具有巨大的潜力。然而,这些生物标志物的表现尚需要在大型研究中得到验证。

4.4、切除范围

此外,在ESCC和食管鳞状异型增生发生率较低的地区,仍需要进一步进行个体风险分层,并与微创检测结合,以改变筛查方式并降低ESCC的死亡率。

在欧美国家,由于放化疗具有令人满意的治疗效果,SiewertⅡ型AEG多采用近端胃切除术。而在中国、日本、韩国等东亚国家,通常采用全胃切除术。胃切除范围争议的实质在于幽门上、下区淋巴结清扫的意义和患者术后生活质量的改善。对于淋巴结转移风险低的早期胃癌,如果预计能够保留1/2残胃,日本胃癌指南推荐施行近端胃切除术,而对于进展期胃癌则推荐行全胃切除术[21]。Goto等[22]采用淋巴结清扫获益评估指数分析SiewertⅡ型和Ⅲ型AEG各站淋巴结清扫的治疗意义,结果表明SiewertⅢ型患者清扫远端胃周淋巴结获益更多。因此,建议SiewertⅢ型AEG患者采取全胃切除更为合适,SiewertⅡ型患者则可以考虑近端胃切除术。实际上,无论近端胃切除术还是全胃切除术,回顾性研究并未发现患者术后生存存在明显差异[23]。同时,无论食管胃吻合采取前壁还是后壁方式,术后反流的改善均差强人意。基于生活质量的考虑,多数学者倾向于采取全胃切除术治疗SiewertⅡ型AEG。

食管鳞状细胞癌预后相关的临床病理指标

5、食管胃结合部腺癌的微创治疗

食管鳞状细胞癌(esophagealsquamouscellcarcinoma,ESCC)是中国食管癌的主要组织学类型。由于其早期症状隐匿,在临床上首次确诊时大多为中晚期,预后较差。准确判断ESCC患者的预后是提高患者生存率和生命质量的关键。临床病理指标的研究能为精准治疗及改善患者预后提供线索及依据,是ESCC的重要研究方向。现对近年来与ESCC预后相关的临床病理指标的研究进展作一综述。

近年,随着内镜、腹腔镜以及机器人手术等微创外科技术的发展,更多AEG采用微创手术完成,并取得了良好的近期效果。其中,内镜治疗早期AEG明显改善了患者的生活质量。本院资料显示,黏膜癌淋巴结转移率不足10%。对于无脉管瘤栓、溃疡等危险因素的高分化腺癌,甚至印戒细胞癌,当肿瘤直径<50px时,几无淋巴结转移[24],这为早期AEG内镜治疗奠定了理论基础。需要注意的是,相比胃下部癌,治疗胃上部癌所需的内镜技术要求更高,手术难度和风险也较大。1994年,日本学者Kitano等[25]首先报道了腹腔镜胃癌手术。由于损伤小、恢复快、住院天数短等优势,腹腔镜胃癌手术得到了快速发展。目前,腹腔镜手术已成为治疗早期胃癌的标准术式[21]。然而对于胃上部癌,由于腹腔镜全胃手术难度高等原因,尚未广泛开展。

1TNM分期

6、多学科团队的应用

目前ESCC的分期主要依据美国癌症联合会(AJCC)第七版TNM分期。根据不同组织学类型分别进行分期分组,其中ESCC的分期分组因素还包括位置和分化程度。

东西方AEG流行病学特点略有不同,西方AEG发病多与肥胖和反流有关,胃癌中AEG比例高。美国Sloan-Kettering癌症医院数据显示,49.5%的胃癌位于近端[26];韩国和日本胃上部癌所占比例较低,分别为12.0%和18.1%[27];而我国介于二者之间,AEG占26.7%[2],总体呈现病期晚、手术切除率低、预后差的特点。因此,更突出了AEG围术期治疗的重要性。

1.1肿瘤的浸润深度

AEG位于胸腹交界,诊治与分型和病期密切相关。患者通常辗转于各专科之间,如胸外科、腹部外科、肿瘤内科及放疗科等,加之近年放化疗领域的迅猛发展,单一专业治疗难免捉襟见肘。近年,多学科团队诊疗模式的兴起,为提高AEG的疗效提供了解决之路。通过MDT讨论,主要帮助明确肿瘤分型和分期。以此为基础,制订合理的治疗方案,实现个体治疗效果的最大化。当前,美国国家综合癌症网指南[28]和欧洲肿瘤内科学会指南[29]均明确建议,MDT讨论应参与胃癌的诊断、检查及治疗的各个阶段。一项纳入14项随机对照研究的荟萃分析显示,可切除上消化道肿瘤的围术期化疗效果优于单纯手术,5年相对生存率提高19%,绝对生存率提高9%。其中,AEG生存获益更大,放化疗效果优于单纯化疗[30]。2015年,基于美国SEER数据库进行的一项手术质量评价研究显示,相较于手术,MDT讨论和肿瘤生物学特性作为AEG的预后因素,更值得关注[31]。

第七版AJCC基于生存差异将T分期分为Tis、T1、T2、T3和T4,T1a患者淋巴结转移率显著低于T1b患者,生存率显著高于T1b患者[1]。Tis无转移风险,T1a和侵犯黏膜下层深度200m以内的T1b期食管癌转移率很低,生存率高,是内镜下切除的适应证。Wang等[2]研究发现pT1-4的5年生存率分别为74.6%、47.3%、32.8%、15.6%,T3和T4期患者生存率之间差异无统计学意义。Chen等[3]对770例pT1-4aN0M0食管癌切除患者的研究发现,pT1、pT2、pT3和pT4a的5年生存率分别为83.8%、78.8%、67.8%和54.1%,年龄60岁和60岁患者5年生存率分别为76.5%和63.3%,差异均具有统计学意义,认为年龄和T分期是食管癌的独立预后因素。

7、结语

1.2淋巴结转移

近年,随着规范手术的推广和放化疗技术的快速发展,AEG的整体治疗效果已有很大改观,特别是新版TNM分期的修订,也为AEG的合理治疗提供了基础。尽管如此,外科手术依然是AEG治疗的基石,探索各种以外科切除为目标的转化治疗模式仍然是今后的前进方向。在此过程中,应再次强调MDT讨论在AEG个体化治疗中的重要性。最后,寻求更好的微创治疗手段,改善患者术后生活质量仍然是胃肠外科医师的任务。

淋巴结转移在ESCC中比较常见,是预后相关的重要因素。Li等[4]对1361例胸部ESCC患者的研究发现气管旁淋巴结的转移率最高(15.9%),肿瘤长度、浸润深度、分化程度、淋巴管侵犯是淋巴结转移的危险因素。跳跃转移及上、下双向播散是ESCC患者淋巴结转移的特点,这与食管淋巴管的分布特征有关。Chen等[5]回顾性分析1715例三野清扫术的食管癌病例,颈部淋巴结转移率为31.9%,颈部淋巴结转移者5年总生存率为27.7%,比血行转移的预后好,因此支持第七版AJCCTNM分期将颈部淋巴结归为区域淋巴结,按N分期。

Xu等[6]研究食管癌术后患者复发的危险因素时发现,性别、肿瘤浸润的深度及淋巴结转移是是否复发的独立预测因素,淋巴结转移的数量有助于评估患者胸段食管癌术后的复发危险性。而Ning等[7]研究发现根据第七版AJCC中N分期,N2和N3期患者的生存期差异无统计学意义,而根据其提出的基于淋巴结转移站数的N分期中,N2和N3患者的生存期差异有统计学意义。另有学者报道淋巴结转移率是生存率的独立预后因素,可作为N分期的补充[8]。

在淋巴结转移的患者中,发生淋巴结被膜外侵犯也是预后不良因素,其较无被膜外侵犯者预后差,在T3和T4期患者中发生率较高[9]。Sakai等[10]研究发现在ESCC患者中淋巴结被膜外侵犯、淋巴结转移但无被膜外侵犯、无淋巴结转移的患者5年总生存率分别为17.9%、55.0%和69.8%,1~3个淋巴结转移无被膜外侵犯的患者与无淋巴结转移的患者生存期比较差异无统计学意义,淋巴结被膜外侵犯是ESCC患者预后较差的一个指标。

1.3远处转移

Chen等[11]报道,就诊时就发现远处器官转移患者中位生存期为6个月。在远处器官转移患者中转移病灶的数量和综合治疗方法是独立的预后因素。

1.4肿瘤位置

AJCC第七版TNM分期将食管分段重新定义,分为颈段和胸段,胸段又分为胸上段、胸中段和胸下段,将原来的腹段包括在胸下段内。AJCC第七版TNM分期将位置作为分期分组因素之一,认为胸下段ESCC的预后比上、中段的好。Ma等[12]报道肿瘤位置是ESCC的独立预后因素。Guo等[13]研究发现肿瘤在胸上、中段和pT3-4a是淋巴结转移阴性ESCC术后局部复发的独立危险因素。Wang等[2]报道肿瘤位置不是ESCC的独立预后因素。Doki等[14]报道胸上、中、下段食管癌生存率相近,肿瘤复发的位置与原发肿瘤位置有关,胸上段和胸中段癌局部复发率(53%、51%)比胸下段高(18%),胸下段癌远处复发率(62%)比胸上段和胸中段食管癌高(25%、36%)。除了纵向位置,肿瘤所在的水平位置即食管的前、后、左、右壁也对转移和预后有影响,是独立的预后因素[15]。

1.5肿瘤的分化程度

大多数研究报道认为食管癌分化差,容易发生转移,预后差,而分化好则预后好[16]。但也有报道食管癌的分化程度与患者的预后无关,分化程度与T分期呈负相关。

1.6切缘尤其是环周切缘

切缘是否有癌也是分期因素。食管的近端及远端切缘阳性率较环周切缘(基底切缘或称垂直切缘)的阳性率低,但环周切缘尤其是食管癌根治切除标本的环周切缘却往往被忽视或漏报。

关于食管癌切除标本环周切缘阳性标准目前国际较常用的有两种,一种是英国皇家病理学院(RoyalCollegeofPathologists,RCP)提出的环周切缘阳性标准是距离环周切缘1mm之内有癌;另一种是美国病理学会(CollegeofAmericanPathologists,CAP)提出的标准是环周切缘处有癌。

Ahmad等[17]在对195例包括腺癌、鳞状细胞癌以及腺鳞状细胞癌的T3期食管癌患者的研究中发现,根据RCP的标准环周切缘阴性和阳性的中位生存期分别为72.0个月和18.1个月,而根据CAP的标准环周切缘分别为30.1个月和12.6个月。该研究不但分析了环周切缘对预后的影响,还发现RCP和CAP两种判断环周切缘的标准具有相似的预后价值,而用3级分法即1mm、0.1~1mm、0mm会更详细地反映患者的预后。Verhage等[18]对132例T3期食管腺癌患者分别根据RCP和CAP标准评估环周切缘的方法对预后进行了分析和比较,根据RCP标准环周切缘阳性和阴性的中位总生存期分别为16.4个月和21个月,差异有统计学意义,而根据CAP标准其分别为9.4个月和21.6个月,差异无统计学意义。Okada等[19]在对T3期ESCC患者的研究中分别根据CAP标准和RCP标准进行预后分析,发现根据CAP标准R1患者的局部复发率显著高于R0患者,而根据CAP标准和RCP标准R0和R1患者的预后差异均有统计学意义,但CAP标准提示不论单纯手术患者或新辅助治疗患者,R1均预后较差。目前国内尚缺乏关于ESCC环周切缘的判断标准及其与预后关系的研究。

2肿瘤长度

肿瘤长度没有列入TNM分期中。Wang等[20]研究发现肿瘤长度是1、2、3、3cm的ESCC患者5年生存率分别为77.3%、48.1%、38.5%、23.3%,肿瘤长度(3cm与3cm)是ESCC的独立预后因素,对T1-2期、T3-4期以及N0期亚组患者的预后都有意义,但对N1-3期患者的预后差异无统计学意义。一项对362例ESCC患者的回顾性研究发现,肿瘤长度4cm与T分期、N分期及肿瘤的分化程度相关,其总生存率较低,肿瘤长度是ESCC患者尤其是淋巴结转移阴性和较早期食管癌患者的独立预后因素[12]。

3神经侵犯与脉管瘤栓

Chen等[21]在一项针对ESCC神经侵犯与预后的研究中发现,神经侵犯与肿瘤的分化程度、浸润深度、N分期相关,无神经侵犯患者的5年总生存率显著高于有神经侵犯患者,神经侵犯是ESCC患者的独立预后因素。Bai等[22]对107例ESCC患者的研究发现脉管瘤栓阳性和阴性的淋巴结转移率分别为70%和21%,中位生存时间分别为26个月和43个月,单因素分析显示淋巴管侵犯与ESCC预后相关,但多因素分析显示其不是ESCC的独立预后因素。Imamura等[23]的研究显示肿瘤侵至固有肌层、淋巴结转移、淋巴管侵犯、瘤内高密度淋巴管、血管侵犯均与患者预后差相关,并证实淋巴结转移是ESCC的独立预后因素,淋巴管侵犯是淋巴结转移阴性的ESCC患者唯一的独立预后因素。Huang等[24]也发现淋巴管侵犯是淋巴结转移阴性ESCC患者的独立预后因素,结合淋巴管侵犯和TNM分期可以提高预后预测的准确性。

4肿瘤出芽

肿瘤出芽与肿瘤分期、淋巴管侵犯、淋巴结转移和远处转移相关。国际抗癌联盟(UnionforInternationalCancerControl,UICC)已正式将肿瘤出芽作为结直肠癌的独立预后因素[25]。Koike等[26]对136例ESCC患者的肿瘤出芽情况进行了预后分析,发现富于肿瘤出芽的发生率为60.3%,其5年生存率显著低于罕见肿瘤出芽的患者。Niwa等[27]在对78例行食管切除术ESCC患者的研究中发现高级别肿瘤出芽发生率为61.5%,其5年生存率显著低于低级别肿瘤出芽的患者。有研究发现高级别肿瘤出芽患者总生存率及无瘤生存率低,但低级别肿瘤出芽患者可能晚期复发风险较高[28]。

5患者外周血细胞等指标

Zhang等[29]对468例ESCC患者进行了血小板数量和体积与预后关系的研究,发现血小板数量和体积是一个独立预后因素。Xie等[30]对317例ESCC患者进行了术前血小板与淋巴细胞比值(PLR)和中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)与预后的研究,结果发现62.1%的患者PLR较高,46.7%的患者NLR较高,PLR的增高与预后相关,且PLR的预后意义存在于Ⅰ、Ⅱ期的患者。另外Arigami等[31]对317例ESCC患者的血浆纤维蛋白原水平和NLR(F-NLR)与预后的相关研究发现,F-NLR与肿瘤浸润的深度、淋巴结转移、淋巴管侵犯、肿瘤大小和分期相关,是ESCC独立预后因素。

6结语

临床病理指标的研究能让研究者对ESCC有更加深入的了解,对临床病理特征的不断深入研究将为精准治疗以及改善患者预后提供线索及依据。