细菌治癌症?免疫治疗的新突破

肿瘤学家WilliamColey就已开始将已被杀死的细菌混合物注射到患有无法用手术治疗的肿瘤的癌症患者体内,细菌注射可能仍是治疗癌症的有效方法

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根据2018年9月30日在第四届国际癌症免疫治疗会议上提供的数据,活细菌和癌症治疗可能听起来不像是一种有前景的匹配,但是某些细菌当被注射到肿瘤中时似乎能够在阻止肿瘤生长。这种注射似乎激活了靶向肿瘤的免疫反应。

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这种方法的安全性仍然存在问题。但是考虑到很多患者对目前的癌症治疗产生抵抗性或没有作出反应。

日前于美国纽约举行的第四届国际癌症免疫疗法会议上展示的数据表明,虽然活体细菌和癌症治疗可能听上去不像是很有前景的配对,但特定细菌似乎能在注射进肿瘤后拖延肿瘤生长。当然,这种方法仍存在安全性问题。不过,考虑到很多患者对现有癌症疗法产生耐药性或者未作出反应,细菌注射引发了足够兴趣,以至于成为一项将细菌同既有免疫疗法相结合的新临床试验的一部分。

人们对细菌注射产生了足够的兴趣:它是一项新的将细菌与一种已确定的免疫疗法相结合的临床试验的一部分。

该研究是对一项100多年前的古老试验的回应。19世纪90年代,肿瘤学家William
Coley开始将被杀死细菌的混合物注射进不能动手术的癌症患者体内。Coley报告了这种方法的成功,同时柯里毒素在美国被当作癌症疗法售卖,直到20世纪60年代。不过,其他医生对Coley的结果提出质疑。该疗法也逐渐被成为癌症治疗标准的化疗和辐射代替。

在19世纪90年代,肿瘤学家WilliamColey就已开始将已被杀死的细菌混合物注射到患有无法用手术治疗的肿瘤的癌症患者体内。

4年前,一个由癌症科学家组成的大型团队提出,细菌注射可能仍是治疗癌症的有效方法。他们在一篇发表于《科学转化医学》的论文中,描述了当16只患有实体瘤的狗被注射活的诺维氏芽孢梭菌复制品后,有6只狗的肿瘤是如何萎缩甚至消失的。在这项研究中,该团队首先将产生毒素的基因从活体细菌中移除。由于针对狗的试验进展良好,该团队深受鼓舞,还治疗了一名53岁的女性平滑肌肉瘤患者。该患者体内的肿瘤也出现萎缩,尽管她随后寻求了其他癌症疗法。

Coley报道了这种被称作柯里毒素的疗法取得成功,而且直到在20世纪60年代,柯里毒素在美国甚至作为癌症疗法出售。但是其他医生质疑Coley的结果,而且这种疗法已被成为癌症标准治疗的化疗和放疗所取代。

如今,这位病人成为众多患者中的一员。在由得州大学安德森癌症中心医学肿瘤学家Filip
Janku(4年前上述研究团队成员之一)主导的额外临床工作中,23位患有晚期肉瘤或其他实体瘤从乳腺癌到黑色素瘤的病人接受了含有1万~300万个梭菌孢子的单次注射。该团队对这种细菌的抗肿瘤效果感到震惊和兴奋。包括第一位女性在内的19名患者的癌症病情稳定下来。这意味着他们体内的肿瘤在接受治疗后并未继续生长。Janku介绍说,尽管注射是局部的,但该细菌似乎也能稳定并且减少身体其他部位的肿瘤生长。

四年前,一大群癌症科学家提出细菌注射可能是一种治疗癌症的有效方法。他们在ScienceTranslationalMedicine期刊上发表了一篇论文。

Janku和同事推断,针对孢子的炎症反应可能产生了关键的抗癌免疫行动。研究人员在11位患者中发现了相关证据发烧、疼痛和注射点附近因孢子发芽引发的肿胀。

描述了在16只患有实体瘤的狗中,当注射了活的诺维氏芽孢梭菌时,有6只狗体内的肿瘤团块缩小甚至消失。

这种策略非常新,以至于科学家并不确定剂量是否会产生影响。事实证明,被注射进体内的孢子数量是一个关键的安全考量:接受最高6剂量注射的两名患者出现了坏疽和败血症,这是针对感染作出的危及生命的反应。同样处于较高剂量组的第三位患者也得了败血症。

在这项研究中,他们首先从这种活细菌中移除了一个产生毒素的基因。受到这些狗中的治疗结果的鼓舞,他们还治疗了一名53岁的患有平滑肌肉瘤的女性患者,其中平滑肌肉瘤是一种从平滑肌开始产生的癌症。

我们还未针对相关机制作深入研究。Janku表示。无芽胞细菌释放能分解肿瘤细胞的各种酶,并且可能像任何入侵者一样,使免疫系统进入可能同时靶向肿瘤块的炎症状态。但细节仍是个谜。

她的肿瘤也缩小了,尽管她后来寻求治疗这种癌症的其他方法。那名女性患者如今是很多患者中的第一人。

不过,基于肿瘤块在如此多的患者体内保持了稳定,你知道这种方法正在发挥作用。加拿大Lunenfeld-Tanenbaum研究所免疫学家Dzana
Dervovic表示。

在美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心医学肿瘤学家FilipJanku领导的另一项临床研究中。

另外23名患有晚期肉瘤或其他实体肿瘤的患者在他们的肿瘤中一次注射了1万~3百万个芽孢梭菌孢子。

据了解,这些在2013~2017年接受治疗的患者仅进行了一次注射,随后便寻求其他疗法。为了解更多信息,在两家公司的支持下,Janku在今年初启动了另一项小型试验,旨在测试梭状芽孢杆菌同一种检查点抑制药物相结合的疗效。该药物帮助释放对抗肿瘤的免疫系统。此类药物是一种日趋流行的免疫疗法策略,并在今年获得诺贝尔奖

19名患者观察到他们的癌症病情稳定下来,这意味着他们的肿瘤在治疗后没有继续生长。Janku说,正如在成像中观察到的那样,即使注射是局部的,细菌也似乎有时会稳定并减少身体其他部位中的肿瘤生长。

Janku和他的同事推测,对这些芽孢梭菌孢子产生的炎症反应可能产生至为关键的抗癌免疫作用。在这些病情稳定下来的19名患者的11人中,Janku团队观察到证据—在注射部位出现发烧、疼痛和肿胀—表明这些孢子萌发了。

这种策略是如此新颖以至于Janku团队并不确定剂量是否重要,特别是因为他们希望这些孢子在肿瘤内部变得活跃。

事实证明注射了多少孢子是一个关键的安全考虑因素:接受六种剂量中最高剂量注射的两名患者患上坏疽和败血症,这是一种危及生命的感染反应,在接受较高剂量注射的一组患者中,也有1名患者患有败血症。

Janku说,我们还没有深入研究这种机制。这些非孢子细菌释放出多种能够分解肿瘤细胞的酶。而且就像任何入侵者一样,它们让免疫系统进入可能也靶向肿瘤团块的炎症状态。不过,其中的细节仍然是未知的。

加拿大卢内菲尔德-塔嫩鲍姆研究所免疫学家DzanaDervovic说,尽管如此,基于如此多患者体内的肿瘤团队保持稳定。

你就知道它发挥疗效了。Dervovi对与癌症反应相关的发烧特别感兴趣。

这项临床试验主要是为了确定这种细菌注射的直接安全性—尽管它提供了抗肿瘤作用的线索。但它并不是为了评估生存率,甚至也不是评估患者的长期表现。

为了解更多信息,在两家公司的支持下,Janku在今年早些时候开展了另一项小型临床试验来测试芽孢梭菌与一种协助免疫系统抵抗肿瘤的免疫检查点抑制剂药物的联合使用。这类药物是一种日益流行的免疫治疗策略,在今年10月初获得了诺贝尔生理或医学奖。