离治愈艾滋更进一步,首次消除动物体内HIV病毒DNA

绝大多数接受治疗的患者在四周内体内的病毒载量下降了90%,抗逆转录病毒治疗能够有效降低患者体内的病毒载量,77% 的 Delstrigo 治疗组受试者和 72% 的

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近日,多家国外媒体相继报道了以色列生物技术公司ZionMedical的实验性HIV药物Gammora的首批临床研究结果,结果显示,新型合成肽HIV新药Gammora,4周内清除了患者体内多达99%的HIV病毒,这是艾滋病临床试验取得的巨大突破。

▎学术经纬/报道

PharmaTimes 于 8 月 31 日报道,默沙东 HIV 药物 Delstrigo 和 Pifeltro
获美国 FDA 批准用于既往未经历抗逆转录病毒治疗的成人患者。Delstrigo
是一种日服一次的固定剂量复方药片,它由
doravirine、拉米夫定和富马酸替诺福韦酯组成,而 Pifeltro
是一种新的非核苷类逆转录酶抑制剂,它由其它抗逆转录病毒药物组成。

据了解,Gammora是一种源于HIV整合酶的合成肽化合物,HIV整合酶负责将病毒的遗传物质插入被感染细胞的DNA中。该药物可刺激多个HIVDNA片段整合到宿主细胞的基因组DNA中,直至达成触发被感染细胞自我毁灭的程度,ZionMedical公司方面称,Gammora通过破坏携带HIV病毒基因组的所有细胞,具有治愈HIV感染者的潜力,目前市面上的抗逆转录病毒药物,即所谓的鸡尾酒疗法,只能抑制病毒的复制和传播,但并不能治愈感染。

《自然-通讯》最新上线了一篇艾滋病研究领域的重磅论文。科学家们开发了一种联合疗法,将持续递送抗逆转录病毒的给药系统与CRISPR-Cas9基因编辑技术相配合。根据官方新闻稿,这种疗法首次从活体动物的基因组中消除了HIV-1的DNA。

在 DRIVE-AHEAD 试验中,728
名无抗逆转录病毒治疗史的受试者被随机配给至少一剂量的 Delstrigo
或每天一次的依法韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯(EFV/FTC/TDF)。结果显示,Delstrigo
持续的病毒学抑制达到 48 周,达到了与 EFV/FTC/TDF
相比非劣效的主要终点(分另为 84% 和 81%)。

此前,ZionMedical公司与耶路撒冷希伯来大学合作进行了临床试验,试验表明,Gammora在杀死HIV感染细胞的同时又不会损害健康细胞,从而显着降低了病毒载量。

研究机构评论说,这项研究“标志着在开发新疗法,治愈人类HIV感染的路上,迈出了关键一步”。

根据数据,21% 的基线值有高病毒载量(HIV-1 RNA >100000
拷贝/mL)的研究受试者中,77% 的 Delstrigo 治疗组受试者和 72% 的
EFV/FTC/TDF 治疗组受试者在 48 周时达到 HIV-1 RNA <50
拷贝/mL。Delstrigo 治疗组与 EFV/FTC/TDF
治疗组相比,因不良事件而导致的治疗中止率较低(分别为 3% 和
6%),但前者不包含与治疗后急性乙肝感染加重相关的黑框警告。

今年7月至8月期间,ZionMedical对Gammora进行了1/2a期人体临床试验。第一阶段的临床试验在位于乌干达恩德培市的罗纳德巴塔博士纪念医院进行,9名HIV患者在这四至五星期的治疗周期内随机分配接受了不同剂量的Gammora药物治疗。结果显示,绝大多数接受治疗的患者在四周内体内的病毒载量下降了90%,该结果还只是该临床试验的第一部分。

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在 DRIVE-FORWARD 研究中,766
名无抗逆转录病毒治疗史的受试者被随机配给每天至少一剂量的 Pifeltro
或每天一次的地瑞那韦+利托那韦,每名受试者由研究者有选择地搭配恩曲他滨/TDF
或阿巴卡韦/3TC。

两周后,第二阶段的临床试验开始进行,在此四至五星期的治疗周期内患者接受了Gammora与另外逆转录病毒疗法协同进行的复合型治疗。患者在每天接受市售的800mg洛匹那韦和200mg利托那韦药物治疗的基础上每两周接受一次Gammora治疗,参照组则仅接受LPV+r治疗。其结果显示,接受复合型治疗的患者表现出持续的病毒抑制水平,达到HIV-1RNA300copies/mL,并且体内病毒载量与未接受治疗时对比,下降了99%。

根据联合国艾滋病规划署的估计,全世界每一天新增的HIV-1病毒感染者超过5000人。目前,感染者主要依靠各种抗病毒药物进行治疗。抗逆转录病毒治疗能够有效降低患者体内的病毒载量,同时降低病毒传染的风险。

Pifeltro 证明持续的病毒学抑制达到 48 周,达到与 DRV+r
基础方案相比非劣效的主要终点,两组分别有 84% 和 80%
的受试者其病毒学抑制达到 HIV-1 RNA <50 拷贝/mL。在 20%
的基线值有高病毒载量的研究受试者中,77% 的 Pifeltro 组受试者和 74% 的
DRV+r 组受试者在 48 周时达到 HIV-1 RNA <50
拷贝/mL。两组中因不良事件导致的治疗中止率均较低,Pifeltro 治疗组为
2%,DRV+r 组为 3%。

在整个10周治疗期间,两部分研究中的患者安全性数据均证明Gammora是一种安全且耐受性良好的药物,没有发生副作用。此外,患者CD4细胞计数从基线显着升高达97%,CD4细胞也称为T细胞或T辅助细胞,在机体免疫系统中发挥着重要作用,是整体健康的一个关键指标。

在科学家们的不懈努力下,现有疗法已经把曾经的绝症变成了可控的慢性疾病,而科学家们还在朝着治愈艾滋病的目标前进。

「由于在对抗艾滋病方面取得的显著进步,临床医生和患者可以有机会一起来确定最好针对每个患者的治疗方案,可考虑患者健康的其他方面,包括可能服用的其他药物,」
北卡罗来那大学教堂山医学院 AIDS 临床试验部感染疾病室 Wohl
教授称。Delstrigo 和 Pifeltro 的获批在合适的无治疗成人患者中为「HIV-1
治疗提供了两种新的方案。」

这给了ZionMedical公司巨大鼓舞,其表示,未来的几个月内,研究人员将开始第二阶段的临床试验,预计会将患者人数扩大至50人左右,希望通过更多实验对象及更长的药物使用期来证明Gammora的有效性。

ART疗法要求感染者终生服药,因为这种疗法可以抑制HIV病毒的复制,却不能将病毒从体内消除。如果停药,体内的HIV病毒会卷土重来,重新复制并促进疾病发展。

然而,Gammora能打败99%的HIV病毒这一说法却遭到了很多人的质疑。

而HIV之所以有“反弹”能力,是因为病毒在攻击人体的免疫系统时,会将DNA序列整合到细胞的基因组中,从而藏匿于人体。

一位著名的艾滋病科学家直言,Gammora的临床试验结果并不比传统的抗逆转录病毒疗法好,HIV-1RNA300copies/mL并不是前期治疗很有效果的标准,而且达到下降99%的试验参与者也在服用抗逆转录病毒药物,所以这种说法只不过是夸夸其谈,并表示这种炒作声称可以治愈且没有副作用,但是没有发布正式的研究论文,就对公众夸夸其谈,这种行为应得到深深的怀疑和警惕。

要真正消除HIV达到“治愈”效果,就要从感染的细胞和组织中去除被病毒整合进去的DNA片段。

还有专业人士也表示:我查看了新闻报道和不成熟的公司网站,即使你相信他们的主张,他们距离试验成功还有很多年,这种不负责的行为会给科学和科学家一个坏名声。

美国内布拉斯加大学医学中心(University of Nebraska Medical
Center)的Howard Gendelman教授、坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院(Lewis Katz
School of Medicine at Temple University)的Kamel
Khalili教授及同事开发了一种旨在消除HIV病毒的联合疗法,由一种ART递送新方法和CRISPR基因编辑技术组成。

为了应对质疑,ZionMedical公司随即调整期望,并在社交工具Twitter上表示:我们要感谢大家对我们第一次临床试验的有希望的结果感兴趣。像你一样,我们希望有一天Gammora可能会提供受HIV影响的人消除感染的可行途径,我们目前只是更进了一步,在这项任务中仍有许多工作要做,包括进行额外试验,公布结果以及使Gammora商业化所需的步骤。

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该公司还承认,官方结果应该在科学期刊上进行同行评审,希望在2019年初完成。

该研究的两位通讯作者Howard Gendelman教授和Kamel
Khalili教授(图片来源:研究机构官网)

具体来说,Gendelman教授及其合作者共同开发了一种长效缓释ART疗法,将结构经过改良的抗病毒药物分子包装在纳米颗粒中,由纳米颗粒将药物送入HIV的藏身之处。这种给药方式可以在数周内缓慢释放药物,达到在较长时间内抑制病毒活性的目的。

而Khalili教授团队利用CRISPR-Cas9开发的技术可以在受感染的细胞内“剪去”HIV的DNA片段。当长效缓释ART疗法将HIV病毒的复制抑制在较低水平的同时,CRISPR-Cas9开始发挥作用。

研究团队通过动物实验验证了这种联合疗法的可行性和有效性。他们首先制造了HIV感染的人源化小鼠模型。然后,分两次独立实验,给总计13只确认感染的小鼠施用了联合疗法。

感染并施用疗法的研究示意图(图片来源:参考资料1])

经过连续的治疗,接受治疗以后的5周内,通过多项技术对血液、淋巴组织、骨髓和脑组织进行检测。结果显示,接受联合疗法的小鼠中近三分之一没有检测到HIV病毒,可以被认为小鼠细胞和组织里的HIV病毒DNA被完全消除。

相比之下,单独接受其中某一种疗法的小鼠中,很容易就能检测到HIV。此外,检测结果还显示未检测到CRISPR-Cas9脱靶。

小鼠实验的积极结果显示了这种联合疗法治愈艾滋病的前景,据Khalili教授在研究机构发布的新闻中透露,他们计划开展进一步的研究,在一年内推进非人灵长类动物的试验,并有可能在人类患者身上展开临床试验。

题图来源:pixabay

参考资料

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