澳门新葡新京赌城免费试玩靶向基因变异 精准击退白血病

急性髓细胞白血病在白血病治疗中较为棘手,旗下的国际学术期刊《白血病》(,在AML癌细胞中发现的许多突变

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近日,美国食品与药物管理局批准了一种靶向治疗新药,用于治疗有FLT3基因变异的成人复发性或难治性急性髓细胞白血病。FDA官方网站显示,该药物名为Xospata,有效成分为gilteritinib。12月2日,中国医科大学航空总医院肿瘤血液科主任医师董文川在接受科技日报记者采访时表示。

近日,中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心研究员刘青松、刘静课题组的联合研究成果表明:老药依鲁替尼可能应用于急性髓细胞白血病的治疗。该成果以Ibrutinib
selectively targets FLT3-ITD in mutant FLT3-positive AML

为标题于7月3日在Nature
旗下的国际学术期刊《白血病》(Leukemia)在线发表(
doi:10.1038/leu.2015.175)。

急性骨髓性白血病因其容易复发,每年全世界大约有25万人死于这一疾病。一个令人振奋的好消息是,科学家最新研究发现,同时靶向FLT3-ITD和BCL-2这两个重要的信号通路,或有望彻底消除白血病。

对肿瘤细胞进行特异性识别

急性髓细胞白血病(Acute Myeloid
Leukemia,AML)是成年人血液系统常见的恶性癌症,该病以骨髓与外周血中原始髓性细胞异常增殖并抑制正常造血为特征,临床表现为贫血、出血、脏器浸润、代谢异常等。多数病例病情急重,如果不及时加以治疗,通常在几个月内就会导致死亡。目前临床上还没有特异性的针对此类癌症的靶向药物。

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白血病是造血干细胞恶性克隆性疾病,也称血癌,分为急性白血病和慢性白血病。急性白血病发病急,病程短,若不接受治疗,患者平均生存期仅3个月左右,甚至可能在诊断数天后死亡。

人类FLT3基因是酪氨酸激酶家族成员的原癌基因,约30%的急性白血病患者出现FLT3基因的内部串联复制。大量研究表明FLT3的内部串联复制在急性髓细胞白血病的发生及发展中起着十分重要的病理作用。

容易复发一直是AML最棘手的问题,这在大多数接受化疗的患者身上都会发生。过去近10年里,科学家们已经认识到,白血病干细胞会导致复发,因为它们可以在化疗药物的冲击下存活,并且增殖。

急性白血病通常又细分为急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病,我国后者的发病率为前者的2倍多。因此,急性髓细胞白血病在白血病治疗中较为棘手。

依鲁替尼(Ibrutinib)是一种不可逆作用机制的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗两种B细胞恶性肿瘤:复发或难治性套细胞淋巴瘤及慢性淋巴性白血病。美国食品药品监督管理局分别在2013年和2014年授予该药“突破性”地位。刘青松研究团队的研究人员利用自主开发的以激酶为靶点的全细胞高通量筛选库,发现依鲁替尼可以选择性地有效抑制FLT3-ITD阳性急性髓细胞白血病癌症细胞的增殖而不影响FLT3野生型的急性髓细胞白血病癌症细胞的增殖。经一系列体外生化水平研究后发现,该化合物对急性髓细胞白血病中的FLT3-ITD阳性的FLT3激酶自磷酸化及下游信号通路具有较好抑制作用,且能有效使细胞周期停滞在DNA合成前期,能够诱导此类细胞凋亡,而这些作用并不依赖于依鲁替尼的原有靶点BTK激酶。

日本理化学研究所的科学家一直试图找出可以靶向这些干细胞的化合物。功夫不负有心人,2013年,他们宣布发现了名为“RK-20449”的化合物,可以靶向某一类型的酪氨酸激酶受体,而这类受体在骨髓和血液里的细胞的信号传导中起重要的作用。

急性髓细胞白血病是髓系造血干细胞的恶性增殖。目前,对其主要的治疗手段为化疗和造血干细胞移植,但临床疗效显示,患者长期存活率低60岁以下适合治疗的急性髓细胞白血病病人5年存活率仅约40%。众多该病患者中,仅有少部分能够幸运存活5年以上,治疗观察中还会时刻面临着白血病复发的风险和化疗耐药的问题,患者本身承受着痛苦的疾病折磨,其整个家庭也笼罩在难见希望的阴霾中。

鉴于依鲁替尼的安全性和人体药物动力学已通过临床前测试以及目前临床上还未有FLT3-ITD阳性急性髓细胞白血病为靶点的靶向药物,该发现可能有助于快速将此药物推向治疗急性髓细胞性白血病的临床应用,是在精准医疗时代个性化精准靶向用药的又一个例证。

近日,该研究小组又传来好消息。他们与国际合作者研究发现,在人源化小鼠中,同时靶向FLT3-ITD和BCL-2这两个重要的信号通路,可有效地消除急性骨髓性白血病。相关论文发表在《科学转化医学》(Science
Translational Medicine)杂志上。

常规的化疗药物无法对肿瘤细胞进行精准的特异性识别,在杀死肿瘤细胞的同时,很多身体正常细胞也被无差别攻击,可谓杀敌一千、自损八百。近年,随着科学研究不断进步,能准确识别肿瘤细胞的精准打击武器靶向药物问世,为白血病在内的多种恶性肿瘤治疗提供了新的思路。Xospata正是以FLT3基因变异为靶点的精准治疗药物。

研究团队现已就此研究成果申请了中国专利,以及国际专利保护,并且通过专利授权的方式与安徽省新星药业进行老药新用的联合产业化开发。

据我们所知,开发出针对AML和其他肿瘤的靶向治疗的难点之一在于,这些癌细胞在不同的患者中有遗传多样性,即使是同一个患者也可能具有不同的突变,从而很难确定到底哪些对肿瘤细胞生长或生存是至关重要的。比如说,在AML癌细胞中发现的许多突变,也存在于正常人的细胞中,尤其是那些没有白血病的老年人细胞中。

现有技术方便检测FLT3变异

该项研究获得中组部千人计划、中科院百人计划以及安徽省自然基金等项目的支持。

研究小组为了弄明白到底哪些突变是真正相关的,从不同疾病阶段的AML患者中提取细胞,并将这些细胞移植到免疫缺陷小鼠身上,然后观察细胞在骨髓或者脾脏中是否表现正常还是白血病化。通过这种方法发现,
FLT3基因的突变对于正常骨髓细胞转化为AML细胞的过程中至关重要,另一种基因BCL2在FLT3突变的AML中起到促进治疗抗性的作用。

有关研究提示,约25%30%的成人急性髓细胞白血病存在FLT3基因变异。北京清华长庚医院血液肿瘤科主任医师李昕权告诉记者,FLT3基因属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族成员,具有促进细胞增殖、抑制细胞凋亡的作用。存在FLT3基因变异的患者治疗疗效、预后往往不佳,即便常规治疗病情得到缓解后,其复发的可能性也比较大。

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“我们所做的,就是将细胞的基因组信息和生物学功能联系起来。”该研究小组的领导人石川富彦说。

李昕权表示,在众多基因变异中,人们发现FLT3基因变异后酪氨酸激酶活性增强,因此,针对抑制其活性的精准治疗药物,自然成为白血病治疗的又一新靶向药物。Xospata的治疗作用正是抑制酪氨酸激酶活性,从而抑制白血病细胞增殖,让部分患者获得更好的疗效。

依鲁替尼对AML癌症细胞系增殖的影响

研究人员还发现,RK-
20449可以阻断FLT3-ITD引起的异常信号,而FLT3-ITD这种突变正是AML患者身上最常见的突变之一。这样可以有效地消除具有多种突变的AML细胞。

FLT3基因变异在急性髓细胞白血病的发展中具有重要的病理生理作用,且现有技术可以方便地检测其存在,因此可用于患者常规检测,指导临床治疗及预后。董文川表示,当白血病经治疗获得完全缓解后,还可以通过检测FLT3基因变异是否存在,判断患者体内白血病细胞是否残留,以预测疾病复发的可能,及早进行治疗干预。

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此外,在大多数的AML病例中,通过一种名为venetoclax的药物,同时靶向BCL2,研究人员可以在移植小鼠中完全消除AML。

FLT3基因缘何变异仍未知

依鲁替尼对AML原代细胞系增殖的影响

石川富彦表示,“确定白血病发病的关键突变,以及确定并靶向白血病治疗抗性的关键信号通路,这对于白血病这类癌症的治疗是非常有前景的。”

虽然许多研究已证实FLT3基因变异与急性髓细胞白血病有着千丝万缕的关系,但究竟何种原因导致该基因变异仍是难解之谜。白血病病因至今也尚未揭示,可能涉及多方面因素,如遗传、环境、生活方式等,错综复杂,还需不断地探讨和研究。李昕权说。

白血病的病因仍未浮出水面,有针对性的一级预防也只是纸上谈兵,但在董文川看来,防治疾病讲究的是先防后治,防始终处于重要的地位,这种地位在高危害性的肿瘤等疾病面前尤为关键。因此广撒网式的预防十分必要,如生活工作中避免接受意外放射、远离有毒化学试剂、避免病毒感染等;同时也应养成健康的生活习惯、及时舒缓工作压力、保持心情舒畅、戒烟限酒等。