新的肝癌重要促癌因子被发现

研究人员分析了RNA结合蛋白RPS3在肝细胞癌样本中的表达谱,就RNA结合蛋白RPS3在肝细胞癌(Hepatocellular

澳门新葡新京 ,北京大学衰老研究中心童坦君课题组与北京协和医院合作研究发现,核糖体蛋白S3是肝癌发生、发展中的重要促癌因子。相关研究论文近日发表在英国知名期刊《核酸研究》上。

肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma ,
HCC)是全球范围内死亡率极高的恶性肿瘤之一,治疗效果及预后极差。RNA结合蛋白(RNA
banding proteins,
RBPs)介导的转录后调控在许多生理和病理进程中发挥重要作用。然而,大多数RBPs在HCC进展中的生物学功能和机制尚不清楚。

据中国科学院院士、北京大学衰老研究中心主任童坦君介绍,肝细胞癌是全球范围内发病率和死亡率极高的恶性肿瘤之一,中晚期肝癌患者的5年生存率不足20%。RNA结合蛋白介导的转录后调控在许多生理和病理进程中发挥重要作用,但在肝细胞癌发生、发展中,大多数RBPs的生物学作用和作用机制还不清楚。

近日,北京大学衰老研究中心童坦君课题组与北京协和医院合作,就RNA结合蛋白RPS3在肝细胞癌(Hepatocellular
carcinoma ,
HCC)中的表达谱及对HCC肿瘤进展的影响和分子机制方面的研究成果进行了系统阐述。同时,研究还发现了一种新的RPS3抑制剂——4-羟基-2-亚甲基丁酸-(5-甲酰基呋喃-2-甲)酯(缩写为FMHM),该小分子化合物从保健药品中提取,能够通过抑制RPS3/SIRT1途径抑制HCC进展。相关成果以“RNA-binding
protein RPS3 contributes to hepatocarcinogenesis by
post-transcriptionally up-regulating SIRT1”为题在Nucleic Acids
Research
杂志发表(Nucleic Acids Research, 2018, 1-18, doi:
10.1093/nar/gky1209,IF11.561)。

研究人员分析了RNA结合蛋白RPS3在肝细胞癌样本中的表达谱,对RPS3在肝细胞癌演进中的作用和分子机制进行了系统的分析与阐述。同时,该研究发现了RPS3新的抑制剂4-羟基-2-亚甲基丁酸-酯,该物可通过抑制RPS3/SIRT1途径抑制肝细胞癌。这一发现为肝癌的临床治疗提供了新方向。

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研究人员通过生物信息学分析了多个数据库,得到了887个肝细胞癌临床样本的测序信息,成功鉴定了一组肝癌进展相关RNA结合蛋白;并利用免疫组化芯片,分析了RPS3在人肝细胞癌样本中的表达谱。通过增强或者降低肝细胞癌细胞模型及裸鼠模型中RPS3的表达,研究了RPS3对肝细胞癌恶性进展的影响,并经RNA-seq寻找RPS3调控的下游靶基因,通过多种实验方法探索该调控作用的具体机制。最后从小分子化合物中,找出RPS3的抑制剂FMHM,并在细胞及动物水平评估其潜在的治疗价值。

 FMHM通过抑制RPS3/SIRT1途径抑制HCC进展

研究结果表明,RNA结合蛋白RPS3是肝癌发生中的重要促肿瘤因子,可通过转录后调控SIRT1的表达加快肝细胞癌发展。此外,RPS3有可能成为筛选肝癌药物的靶标,FMHM靶向调控RPS3/SIRT1通路或可为肝癌临床治疗提供新方向。

该工作通过生物信息学分析TCGA/LCI/GEO数据库中共887个HCC临床样本的测序信息,成功鉴定了一组肝癌进展相关的RNA结合蛋白(HPARBPs),并利用免疫组化芯片分析了RPS3在人HCC样本中的表达谱,通过表达和敲低HCC细胞模型及裸鼠模型中RPS3的表达,研究RPS3对HCC肿瘤进展的影响。经RNA-seq寻找RPS3发挥作用的下游靶基因,课题组通过RNA-pull-down及RNA-IP实验进行多方面的验证,在细胞水平评估了FMHM对RPS3&SIRT1的影响,并在动物水平评估了FMHM的治疗价值。该项研究成果表明,RNA结合蛋白RPS3是肝癌发生中的重要促肿瘤发生因子,能够通过转录后调控SIRT1的表达影响HCC进展。此外,RPS3可能成为筛选肝癌药物的药物靶点,FMHM靶向调控RPS3/SIRT1通路可能为肝癌的的临床治疗提供新的方向。

北京大学衰老研究中心童坦君课题组博士生赵丽君、北京协和医院博士生曹建中为本文的共同第一作者。童坦君院士和韩丽敏副教授为该文的共同通讯作者,该研究得到科技部、国家自然科学基金的资助。

全文链接:

附: 北京大学衰老研究中心近年在Nucleic Acids Research发表论文

1.Zhao LJ, Cao JZ, Hu KX, Wang PH, Li GD, He XD*, Tong TJ* and Han
LM*. RNA-binding protein RPS3 contributes to hepatocarcinogenesis by
post-transcriptionally up-regulating SIRT1. Nucleic Acids Research,
2018, 1-18

2.Han LM, Zhou R, Niu J, McNutt M, Wang P, Tong TJ. SIRT1 is regulated
by a PPARγ-SIRT1 negative feedback loop associated with senescence.
Nucleic Acids Research, 2010 ,38(21):7458-71

3.Zhou R, Han LM, Li GD, Tong TJ: Senescence delay and repression of
p16INK4a by Lsh via recruitment of histone deacetylases in human diploid
fibroblasts. Nucleic Acids Research, 2009,37(15):5183-96

责编:白杨