澳门新葡新京官方网站下载流感临床诊治的进步和不足:1918年流感大流行后的一百年

临床主要应用的抗流感病毒药物是病毒神经氨酸酶抑制剂,今年是1918年致命性甲型流感H1N1全球大流行的一百年,西北地区处于高流行水平

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近年来,流感大流行已成为全球广泛关注的公共卫生问题之一。近日,中国流感监测网络发布的数据显示,我国大多数省份进入2018年~2019年冬春季流感流行季,流感活动水平继续上升。

原标题:流感临床诊治的进步和不足:1918年流感大流行后的一百年

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虽然疫苗已经作为预防和控制流感的主要工具,但是由于疫苗的研制具有一定滞后性,并且现阶段的接种率仍较低,在应对流感病毒抗原漂移/转换以及基因突变和重组等方面,仍然存在很大的挑战。所以,抗流感病毒药物仍被广泛应用于高危人群的流行性感冒预防,控制流感大流行,以及针对重症和危重症病例的临床救治。

今年是1918年致命性甲型流感H1N1全球大流行的一百年,当时全球约有5千万人死亡。当时没有建立全球流感监测系统,尚未分离到流感病毒,也没有流感疫苗,流感的预防和控制受到限制。在20世纪30年代流感病毒分离之前,流感的诊断检测无法获得,因此新闻报道呼吸道疾病和相关死亡人数增加可以预测流感病毒的传播。1952年,WHO全球流感监测网建立,协调监测、疫苗的开发和流感疫苗株的选择为此做出了巨大贡献。

对抗流感,如何用药?

日益严重的耐药性问题

1957年甲型流感H2N2流行期间,流感疫苗开发获得成功。1918年时流感的预防和控制主要依赖非药物措施,包括隔离观察、禁止公共场所聚集、关闭学校和佩戴口罩等。直到1968年甲型流感H3N2流行期间才有了抗病毒药物,治疗继发性细菌感染的抗生素还未发现。除了补充氧气外,器官支持护理策略直到20世纪50年代中期才出现。虽然流感监测和流感疫苗可用性方面的进展越来越有效,但对季节性流感疫情和流感大流行的临床反应仍存在较大的不足。

今天,国家流感中心发布最新一期中国流感监测周报:

目前,临床主要应用的抗流感病毒药物是病毒神经氨酸酶抑制剂,它是继利巴韦林、烷胺类药物后一类有全新作用机制的流感防治药,能选择性地抑制甲型、乙型流感病毒表面神经氨酸酶的活性,阻止子代病毒颗粒在人体细胞内的复制和释放,可有效预防感冒和缓解症状。该药物在感冒初期48小时内应用,可明显缩短流感持续时间。但是,近年来由于流感病毒耐药突变株不断出现,也需要警惕NAI导致的耐药性问题。

2009年甲型流感(H1N1)全球流行,快速抗原检测敏感性低,假阴性结果较多。照顾住院患者的临床医生通常不得不等待至少一天的逆转录酶

聚合酶链反应检测结果。近期,基于分子生物学的诊断方法检测上呼吸道流感病毒核酸的敏感性和特异性都很高,已经可以在门诊和住院场所中使用。但是,临床中使用的分子检测方法无法区分季节性甲型流感病毒与动物源性新甲型流感病毒,并且不能特异性地鉴定下一次大流行性病毒。临床医生需要与公共卫生实验室密切合作,以监测收集的数据。基于下一代测序技术测试的开发可以促进更准确和及时地鉴定抗原漂移的季节性流感病毒、新型甲型流感病毒和已知对抗病毒药耐药有标记的病毒。但最终是否会改善健康结果还需要确定。

目前,流感的抗病毒治疗关键在于早期使用神经氨酸酶抑制剂(NAIs)单药治疗。随机临床试验(RCTs)显示,与安慰剂相比,在症状出现后2天内开始用NAI奥司他韦治疗的无并发症流感患者,其发热和疾病持续时间缩短。一项涉及成人的随机对照试验和一项针对高危儿童和成人的观察性研究的meta分析显示,NAI治疗降低了门诊患者的住院风险。然而,纳入NAI治疗RCT的住院患者与安慰剂相比已经证明存在问题,并且在确定最佳终点方面存在挑战。一项来自29234名住院患者(86%经实验室确诊的甲型H1N1流感病毒感染)的观察数据的meta分析报告了NAI治疗成人的生存获益。然而,并非所有关于NAI治疗的观察性研究都报告了住院流感患者的获益,并且对证据的强度和NAI的整体有效性存在分歧。

在抗病毒治疗期间或治疗之后,偶尔可以出现流感病毒对抗病毒药物产生耐药,尤其是在严重免疫功能低下的患者中。2007至2009年即已发现奥司他韦耐药的甲型流感病毒(H1N1),季节性甲型流感病毒,偶尔检测到奥司他韦耐药。鉴于广泛流行的流感病毒具有对所有NAI具有耐药性的潜力,需要新的和更有效的抗病毒药物以及快速检测耐药病毒。与NAI不同的、具有不同作用机制的抗病毒药物不仅可以治疗NAI耐药病毒,还可以对易感流感病毒进行联合治疗。然而,确保进行早期抗病毒治疗可能具有挑战性:美国去年冬天报告了NAI短缺。因为在疾病发作后很快开始NAI治疗时,临床获益最大,所以必须提供足够的抗病毒药物保证在严重流感大流行中可以立即大规模分发。为了促进早期治疗并帮助缓解急诊科和诊所的患者激增,分发可能需要诸如发在诊所,药店、学校或其他社区环境中提供抗病毒药物。努力指导临床医生和公众关于早期抗病毒治疗的临床获益是至关重要的,包括那些有高风险流感并发症的人群。

虽然目前对流感病毒发病机制的理解自1918年以来已经取得了相当大的进展,但对于住院流感患者,尤其是严重并发症患者,有效的治疗措施仍非常有限。呼吸道中的流感病毒感染可引发细胞因子反应失调,导致炎症组织损伤和肺泡毛细血管通透性增加。因此,针对宿主反应的辅助治疗,包括免疫调节剂和抗炎药,已引起人们的关注。住院流感患者的免疫疗法正在开发中,但证明这些病毒靶向疗法在,而基本上不会减少或阻断宿主炎症反应。全身使用皮质激素,尤其是大剂量激素用于危重患者,伴随流感病毒脱落时间延长,增加呼吸机相关肺炎的风险,而没有生存获益,并且没有涉及流感患者的RCT数据。

今年不仅是流感1918年流感大流行后的一百年纪念,也是1968年甲型流感病毒(H3N2)感染人类的50周年。甲型流感(H3N2)病毒株继续在全球传播,并且在2017-2018流感季节期间在美国再次盛行。我们应扩大现有网络,建立新网络,最重要的是优先协调。

对于流感的诊治,还需要解决的关键问题包括(1)
对于因流感住院的非危重患者及危重患者,何谓适宜的抗病毒治疗(包括剂量,疗程以及可能的联合抗病毒治疗);(2)
对于流感肺炎继发细菌感染患者,适宜的抗生素方案及疗程如何?(3)
对于因流感住院的非危重患者及危重患者,免疫调节治疗的作用及疗效如何(包括适宜剂量,开始时机及疗程)?(4)
何种高级器官支持治疗策略(如俯卧位,ECMO,保守或自由输液策略)能够改善流感相关危重病患者的预后?(5)
生物标志物能否准确预测流感患者严重疾病的发生?

医脉通编译自:Timothy M,et al.Gaps in the
Clinical Management of Influenza: A Century Since the 1918
Pandemic.JAMA. 2018;320(8):755-756. 返回搜狐,查看更多

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中国流感流行情况概要

NAI的代表性药物是奥司他韦,有胶囊和颗粒剂两种剂型,由于使用相对简便,敏感性较好,是目前临床应用最广泛的NAI。但是伴随该药物的广泛、长期使用,奥司他韦耐药率在全球已有逐渐增加的趋势。

2019年第51周,我国内地南北方省份流感活动水平继续攀升,暴发疫情仍然高发,大部分省份已先后进入今年的冬季流行季。西北地区处于高流行水平,东北、华北、西南和华南地区仍处于中等流行水平,华东及华中地区处于低流行水平。

例如,全球抗流感病毒药物销量约有60%发生在日本,同时,日本耐药株检出率也相对较高。在2007~2008年的季节性流感大流行期间,美国10%左右的H1N1流感株出现了奥司他韦耐药。而欧洲耐药比例更是高达40%~60%。WHO于2009年11月公布的全球甲型流感耐药性持续监测结果显示,多个国家发现奥司他韦耐药现象。2010年5月,WHO报告全球15000感染甲型H1N1流感临床样本中,312个毒株对奥司他韦耐药。

南方省份检测到的流感病毒以A(H3N2)亚型和B(Victoria)系为主,北方省份主要是A(H3N2)亚型。

我国在2002年才开始引进奥司他韦治疗流感,与其他国家相比,时间较晚。因此,在我国检测到的耐药株比例也相对较小。2011年,我国流感监测中心的监测数据显示,几乎所有季节性流感病毒,包括甲型H3N2、甲型H1N1和新甲型H1N1流感病毒均对烷胺类药物耐药。虽然也已检测到耐奥司他韦病毒株,但药物敏感性仍较高,因此奥司他韦至今依然是我国抗流感病毒的主要药物。

1、流感样病例报告

病毒突变带来进一步威胁

2019年第51周,南方省份哨点医院报告的ILI%为5.6%,高于前一周水平,高于2016-2018年同期水平。

根据目前的研究报道,与NA基因耐药有关的分子标记物主要有E119V、Q136K、D151A、I222V、H274Y、R292K和N294S。只要其中任意位点发生突变,病毒即产生耐药性。

2016-2020 年度南方省份哨点医院报告的ILI %

2014~2015我国年度监测的B型流行株的氨基酸序列中,有8株Yamagata系病毒出现耐药位点突变,其中,6株病毒具有D197N耐药位点突变,1株病毒具有I221T突变,1株病毒具有A245T突变,这些病毒对NAI敏感性明显降低。同期监测的H3N2亚型流感病毒A/Hunan-Yuhu/11014/2014和A/Hunan-Yuhu/1853/2014的细胞分离株,在NA基因上有Q136K的变异。既往报道显示,此位点变异是在细胞扩增病毒的过程中发生的突变,在临床样本中还没有检出过,但此变异同时可导致H3N2亚型流感病毒对扎那米韦的敏感性降低。2016~2017年我国监测的甲型流感病毒H3N2中,有3株病毒的NA蛋白发现H275Y耐药位点突变,其他氨基酸位点未发生突变,这些耐药相关的关键氨基酸位点的变异可导致抗病毒药物的敏感性降低。

2019年第51周,北方省份哨点医院报告的ILI%为5.3%,高于前一周水平,高于2016-2018年同期水平。

流感病毒突变株的出现,不仅使得抗流感药物的疗效下降,而且也给公共卫生安全带来进一步威胁。正如2014年WHO耐药报告中关于流感病毒耐药部分所提到的,如果抗流感药物的耐药性未被及时发现,人类可能面临流感大流行和疾病严重程度增加的危险。

2016-2020 年度北方省份哨点医院报告的流感样病例 %

一项研究流感病毒对奥司他韦耐药与人群感染流感病毒后临床并发症关系的Meta分析显示,奥司他韦耐药性与肺炎的发生率有相关性。奥司他韦敏感株感染患者,肺炎发病率约为1%~3%,是奥司他韦耐药株感染患者肺炎发病率的四分之一。

2、病原学监测

因此,医务工作者在抗流感病毒临床用药策略中,应尽量参考当地流行的病毒类型、亚型、耐药监测资料,以及患者特异的病理和生理状态,密切关注病毒变异导致的耐药现象对临床转归的影响,争取把用药导致的病毒耐药性,以及可能引发的公共卫生安全威胁降到最低。

2019年第51周,全国流感监测网络实验室共检测流感样病例监测标本10300份,流感病毒阳性标本4055份,其中A型流感3131份,B型流感924份。

第51周,南方省份流感检测阳性率为40.2%,高于前一周;北方省份流感检测阳性率为38.5%,高于前一周。南、北方省份检测到的流感各型别及亚型的数量和所占比例具体见表1。

表1 流感样病例监测实验室检测结果

3、暴发疫情

2019年第51周,全国报告流感样病例暴发疫情645起,经检测,357起为A(H3N2),4起甲型H1N1,7起为A未分型,94起为B(Victoria),13起为B型未分系,70起混合病毒感染,12起为流感阴性,88起暂未获得病原检测结果。

2019年4月以来,耐药性监测显示,所有甲型H1N1和A(H3N2)亚型流感毒株均对烷胺类药物耐药;所有A(H3N2)和B型流感毒株均对神经氨酸酶抑制剂敏感。除1株甲型H1N1毒株对神经氨酸酶抑制剂的敏感性高度降低,其余甲型H1N1毒株均对神经氨酸酶抑制剂敏感。

11月13日,国家卫健委最新发布的《流行性感冒诊疗方案》点名了6种抗流感病毒药:奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、阿比多尔、金刚烷胺、金刚乙胺。其中:

金刚烷胺和金刚乙胺——国家卫健委不建议使用

这是因为,金刚烷胺、金刚乙胺属于M2离子通道阻滞剂,只针对甲型流感病毒,而且对目前流行的甲型流感病毒100%耐药。

来源:中国国家流感中心

广谱抗病毒药利巴韦林——国家卫健委没有点名

可能是因为,虽然利巴韦林体外实验显示有抗流感病毒作用,但临床研究显示对流感的疗效不确切,而且可引起严重不良反应。

奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦 VS阿比多尔不同

1、作用机制的区别

阿比多尔通过抑制流感病毒包膜上的血凝素,阻止流感病毒进入呼吸道上皮细胞内复制。

奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦通过抑制流感病毒包膜上的神经氨酸酶,阻止细胞内的子代病毒释放至细胞外扩散。

2、临床疗效的区别

奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦对甲型、乙型流感均有效。

阿比多尔可用于成人甲、乙型流感的治疗。我国临床应用数据有限,需密切观察疗效和不良反应。

合理使用奥司他韦

目前,奥司他韦是抗流感病毒的首选药,可用于儿童,也可用于妊娠期和哺乳期妇女。

奥司他韦可使流感患者的病程缩短30%;严重程度减轻38%;与未使用抗病毒药物者相比,使用奥司他韦患者死亡风险降低19%;若在发病48
h内使用,病死率可降低50%。

奥司他韦应用的最佳时机是,在流感症状开始的48小时内使用。

奥司他韦属于前体药物。活性代谢产物的半衰期6~10小时,而且不受进食影响,可餐前或餐后服用。

温馨提示:

帕拉米韦可用于儿童

扎那米韦仅适用于7岁以上儿童

警惕奥司他韦的不良反应

奥司他韦常见不良反应:恶心、呕吐、腹泻、鼻出血、胃肠出血、皮炎、皮疹等。

需特别提醒的是,接受奥司他韦治疗的患者,尤其是儿童患者,曾出现过妄想、幻觉、焦虑、梦魇、异常行为等。极少数情况下,这些事件会导致意外伤害。

因此需告知家长:在应用奥司他韦期间,密切监测流感儿童是否出现行为异常。

参考资料:

  1. 中国国家流感中心官网

本文来源:中国国家流感中心官网、药评中心

内容整理:小荣荣

责任编辑:陈小敏

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