放化疗对妊娠期胎儿的安全性

但最近的双胞胎和家庭研究表明,化疗不会影响胎儿的智力发育或心脏功能,肥胖且孕前即患有糖尿病的孕妇产下的新生儿患ASD、ADHD和情绪障碍的风险更高

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孤独症谱系障碍是多种病因所致的神经发育障碍。虽然人们普遍认为遗传和环境因素及其相互作用导致孤独症,但其精确的因果机制仍然知之甚少。ASD的遗传力估计值为38%至55%,甚至高达95%;但最近的双胞胎和家庭研究表明,遗传的作用比以前认为的要小,环境因素的作用更大。

2014
年欧洲医学肿瘤学大会发表的数据显示,在大多数情况下,度过孕早期后,胎儿子宫内暴露于化疗似乎是安全的。

多项研究发现,妈妈怀孕期间肥胖和糖尿病与儿童自闭症(ASD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)和轻度神经发育问题的风险有关。

ASD的生物环境危险因素包括母亲和父亲年龄,胎儿环境,围产期和产科事件,药物,吸烟和饮酒,营养,疫苗接种和毒物接触。具体如下:

比利时鲁汶大学医院首席研究员 Frederic Amant
博士指出:关于化疗管理风险的担忧不应该成为终止妊娠,延迟母亲的癌症治疗,或过早分娩胎儿的原因。

2018年6月,美国南卡罗来纳大学的ThomasBuchanan及其团队报道,在美国,孕妇患糖尿病与新生儿患自闭症的风险增加相关。Buchanan告诉《科学家》杂志,“糖尿病的严重程度和患病时间似乎不存在剂量-反应关系,但与自闭症存在关联:孕妇患糖尿病越严重和越早出现,儿童患自闭症的风险就越大。”图片 1
2018年8月,瑞典卡罗林斯卡研究所的CatharinaLavebratt团队发布了进一步分析孕期肥胖和糖尿病之间的相互作用对婴儿神经发育的影响。他们分析了芬兰2004年至2014年间出生的约650,000名新生儿,和孕母肥胖、孕前糖尿病和妊娠糖尿病等信息。结果显示,与单独患有肥胖症或糖尿病的孕妇相比,肥胖且孕前即患有糖尿病的孕妇产下的新生儿患ASD、ADHD和情绪障碍的风险更高。几个月前,另一项研也究观察到孕妇体重、先兆子痫和婴儿的神经发育迟缓之间存在着关联。

父母年龄

一项有宫内化疗暴露史儿童发育结果的病例对照研究表明,化疗不会影响胎儿的智力发育或心脏功能。与对照组相比,暴露于化疗药物的儿童在
2
岁时智力发育并没有显著差别。两组的心脏大小和功能也都在正常范围内。河南中医学院第三附属医院肿瘤科邓运宗

科学家们发现,在众多可能的致病机制中,炎症可能是最大的罪魁祸首。炎症是妊娠期的一个特征,怀孕期间高水平的细胞因子与儿童的认知困难和ASD有关。在美国麻省总医院,AndreaEdlow通过检测孕妇脐带血和羊水中基因表达特征,鉴定出上调的炎性基因,以及对胎儿脑发育至关重要的基因发生的调节变化。

越来越多的证据表明,较大的父母年龄与精神疾病和神经发育疾病相关,包括双相情感障碍,精神分裂症,物质滥用,注意力缺陷多动障碍和ASD。最近一项对27项观察性研究的荟萃分析,调查了父母年龄与孤独症风险之间的关系,发现:父母年龄低组的后代孤独症风险降低,父母年龄高组后代孤独症的风险增加。

然而,比利时布鲁塞尔朱尔斯・博尔代研究所 HatemA. Azim Jr
博士提醒道,化疗是妊娠早期的禁忌症,通常可以延迟到妊娠中期。除非患者在妊娠早期就被诊断出侵袭性疾病,否则不应该考虑流产。除非并发症严重到必须早期引产,否则早产也应被避免。

小胶质细胞是大脑中的主要免疫细胞。它们参与了一个称为突触修剪(synapticpruning)的重要发育过程,在此过程中,这些小胶质细胞剪掉多余的神经连接。在最近的一项研究中,美国哈佛大学,StaciBilbo给怀孕的大鼠喂食高脂肪饮食,并发现它们的幼崽在其海马体内显示出活化的小胶质细胞存在的迹象,并且焦虑和空间学习的持续变化持续到成年期。

胎儿环境

一位与会人员问及蒽环类药物安全性的相关问题。这种药物在较大癌谱范围内的儿童癌症中被广泛使用并能有效治疗。此类药物由于可能引起进展性的急性、早发性或迟发性心脏毒性而被限制。Azim
博士指出,蒽环类在妊娠期使用可能是安全的。

Bilbo说,“喂食高脂肪饮食的大鼠的后代中的小胶质细胞看起来几乎像是受到损伤的大脑中的情形。它们有点不稳定,就像它们在为抵抗感染做准备一样。”当面对免疫挑战时,这些小胶质细胞产生的细胞因子水平比来自那些喂食正常饮食的母鼠产生下的大鼠的小胶质细胞要高。在喂食高脂肪饮食的母鼠的后代中产生的这种神经炎症可能会改变它们的神经发育,而且Bilbo猜测这种神经炎症可能是幼鼠出现焦虑和学习问题的原因。

1.性类固醇激素

虽然没有很多数据,但是在几岁的儿童中,与那些未暴露于此类药物的儿童相比,不良事件是最小的。Azim
博士不认为有足够的证据让我们停止蒽环类药物在妊娠期的使用。治疗的关键是个性化。根据定义,所有类型的化疗都是不安全的。

俄勒冈大学的ElinorSullivan使用非人灵长类动物模型研究了母体肥胖对后代大脑中神经递质系统的影响。在过去几年中,她证实了给怀孕猴子喂食高脂肪饮食会扰乱血清素和多巴胺信号。Sullivan说,“我们还观察到这些血清素能神经元到不同大脑区域的投射发生了变化”,此外多巴胺能神经元的投射也发生类似的变化。

一项孤独症遗传学研究发现,性类固醇激素合成基因的单核苷酸多态性与无智力障碍、良好语言能力的孤独症及孤独症特质有关。瑞典一项4-17岁儿童的研究显示,有多囊卵巢综合征的母亲的子女ASD几率增加,合并肥胖会进一步增加子女患孤独症的几率。另一项以相同样本为基础的研究报告说:母亲患多毛症,其后代的孤独症风险增加。另外,患多囊卵巢综合征的女性自身的ASD发生率升高。那些ASD女性患有类固醇相关疾病的风险增加。

以前的证据

Sullivan最近报道了较低水平的母体巨噬细胞衍生性趋化因子(maternalmacrophage-derivedchemokine)—受到母体饮食和代谢状态的调节—与行为爆发(behavioraloutburst)有关,而围产期肥胖则与后代应对恐惧或压力和仪式化焦虑时产生的反应性焦虑(reactiveanxiety)有关,反应性焦虑与自闭症的症状相类似。

2.口服避孕药

在欧洲,每年约 2500-5000
名怀孕妇女被诊断为癌症;然而,全身化疗如何影响胎儿的发育目前还不清楚。因此,肿瘤学家们一直对如何管理怀孕癌症患者的化疗犹豫不决。

但是,如果炎症确实是孕妇肥胖和儿童神经发育健康的统计数据的一个因素,那么它可能并不是唯一的。Edlow在一封电子邮件中写道,“儿童神经发育障碍确诊率的增加是由多种因素导致的,因此很难证实在排斥众多其他因素的情形下,母亲肥胖对这种增加的贡献。当然这两种现象都在上升,但这还不足以证实存在因果关系。”

KimStrifert研究认为口服避孕药中的雌激素和孕酮抑制排卵,会改变卵母细胞,进而可能增加孤独症风险。最近Li等人的人类和动物的研究均表明产前孕激素暴露可能与ASD的发展有关。

Amant 博士在 2011
年欧洲多学科癌症大会上指出,有宫内暴露化疗史的儿童在一般健康、神经或心脏功能方面没有出现不利影响。

原始出处:MaternalObesityandDiabetesLinkedtoAutisminChildren

3.肥胖

2012
年发表的两篇综述也支持这些结果,并得出结论认为,患有乳腺癌和妇科癌症的孕妇,
胎儿应尽量被保留。这是妊娠期间两种最常见的恶性肿瘤,妊娠并对这两种疾病的预后没有产生有害影响。它可以在为母亲提供标准化疗的同时保留胎儿。

最近一篇分析32篇文章和36个队列中孤独症和其他神经发育障碍相关风险的综合报告显示:与体重正常的母亲相比,肥胖和超重母亲的后代患任何神经发育障碍的风险增加17%,患ASD风险增加36%。

最新研究成果

4.糖尿病

在研究中,Amant 博士及其同事评估了 38 名由宫内化疗暴露史的儿童和 38
名无宫内化疗暴露史的儿童。
有宫内化疗暴露史的儿童,来自比利时,荷兰,意大利等国家,是从癌症国际网络、不孕及妊娠登记处招募而来。在可能的情况下,研究人员尽量让试验组儿童的胎龄、性别与对照组相匹配的。

最近一篇系统文献综述和meta分析综合了16项研究表明存在母亲糖尿病时孤独症风险增加。一项对28-44周出生的322,323名单胎加利福尼亚儿童进行的回顾性研究发现妊娠26周时确诊的母亲妊娠期糖尿病暴露使后代ASD风险增加42%。

研究人员采用贝利婴幼儿发展量表,心理发育指数,心电图,超声心动图对两组儿童进行相关评估。

5.高血压

研究发现,两组的平均 MDI
评分差异不显著且均处于正常范围。妊娠期间的化疗周期数量与 MDI
无相关性。研究中所有儿童的胎龄与 MDI 呈正相关,胎龄每增加一周,MDI
趋向于增加 2.65 分。试验组儿童的心脏大小和功能也都处于正常范围内。

最近一系统评价和meta分析研究了妊娠期高血压与后代神经发育障碍风险之间的关系,确定了20个评估ASD风险的研究,其中11项覆盖了777,518名参与者,其ASD风险增加。

放疗安全性

6.感染和免疫激活

在一项相关的研究中,Amant 博士和他的同事们探讨了妊娠期间放疗的影响。

越来越多的证据表明,免疫系统和异常的免疫功能,包括炎症,细胞因子失调和抗脑自身抗体,都会影响孤独症的发病轨迹,至少在部分病例中起致病作用。与ASD风险相关的感染包括风疹、流感、其他母体病毒和细菌感染。ASD风险增加与妊娠期所有阶段的感染相关。还有证据表明,感染可增加同时发生智力障碍的ASD风险。巨细胞病毒感染与ASD风险的关系目前不清楚。

他们评估了 16 名有宫内放疗暴露史的儿童和 10
名产前进行过放疗的女性(中位年龄 33
岁)。总的来说,长期的心脏,神经心理学,行为,和一般健康状况均在正常范围内。

7.超声

研究人员分别在儿童 1.5、3.0、6.0、9.0
岁时进行超声心动图检查、临床神经功能检查、认知功能测试,并填写健康和行为调查问卷。成人也使用相应的调查工具进行评估。

虽然医学超声通常被认为是安全的,但一些研究猜测认为产科诊断超声检查不利于神经发育,也可能造成ASD。研究发现,与对照组相比,进行超声诊断的孕鼠后代的亲社会行为减少。人类研究发现:在患有ASD的男性儿童中,拷贝数变异和超声波暴露与较低的非语言智商和更多重复行为相关,该研究结果支持美国食品药品监督管理局警告避免怀孕期滥用超声,因为过度使用超声可能影响胎儿大脑正常发育。

研究发现,中位母体放射剂量为 48Gy,估计胎儿受照剂量为 91mGy(范围
0~1690)。胎儿受照剂量与认知结果之间无线性关系。其中 1
名儿童有严重的认知迟缓,但该患者的放射暴露剂量相对较低,并且妊娠期间有混杂的并发症。

8.围产期危险因素

这是一个很重要的临床问题。米兰欧洲肿瘤研究所妇科肿瘤分部生育和生殖部主任
Fedro Alessandro Peccatori 博士认为,在 16 例受试者中,除 3
例外,其余儿童的神经心理状态、行为以及总体健康结果均处于正常范围内。但是,传统观点认为,妊娠期,特别是妊娠晚期,历来被认为是放疗的禁忌。

一篇综述研究发现胎位异常、脐带异常、胎儿窘迫、出生损伤或创伤、多胎、产妇出血、夏季出生、低出生体重、小于胎龄儿、先天性畸形、5分钟Apgar评分低、胎粪吸入、新生儿贫血、ABO或Rh血型不相容、高胆红素血症与ASD风险相关。一篇更新的综述发现:剖宫产、胎龄小于等于36周、引产、臀位和胎儿窘迫增加孤独症风险。meta分析表明由缺氧引起的并发症是与ASD风险相关最一致的因素。

尽管新的辐射技术和设计更为复杂的胎儿受照射剂量模拟试验可以改变这种情况。但是,临床医生在对妊娠期女性进行放疗时,必须非常谨慎。

药物

1.丙戊酸

怀孕期使用丙戊酸可造成后代先天性畸形,发育迟缓和认知功能障碍等风险。最近,对包括5100名婴儿在内的29项队列研究进行的大型系统综述和meta分析了妊娠期或母乳喂养期间使用抗癫痫药物对婴儿神经发育的影响,报告称与对照组相比,丙戊酸与更多儿童患认知发育迟缓相关。另一组研究孕期使用丙戊酸孤独症风险的报告显示风险值更大。

2.5-羟色胺摄取抑制剂

一项综述评估ASD与妊娠期间胎儿接触抗抑郁药物之间的关系,从孕前和妊娠期的每个孕期进行的系统评价,包括10项研究,其中6项病例对照研究进行meta分析。研究结果显示SSRIs暴露与ASD之间存在正相关,在所有妊娠期均一致。

吸烟和酗酒

吸烟会使发育中的胎儿面临许多风险,包括数以千计的潜在有害化学物质和缺氧,共同导致发育中的大脑内神经递质活动发生变化。怀孕期间的乙醇消耗可引发多种形式的神经发育损害,包括大量饮酒时的胎儿酒精综合症。研究一致表明,怀孕期吸烟和饮酒都与神经,精神和神经发育障碍有关,包括那些经常与ASD合并的疾病,如ADHD。

营养

1.怀孕间隔时间短会使母亲的身体受到营养物质的影响,特别是必需的营养素,在分娩后数月至1年仍处于低水平。母亲必需营养素的缺乏与后代的不良健康结果有关,包括增加的孤独症风险。在对7项研究的综述中,妊娠之间的短间隔增加ASD的风险,与核心孤独症的关联最强。

2.维生素D

最近的一项系统综述研究发现,早期发育过程中维生素D的缺乏与其他风险相互作用,可能导致孤独症。还有一些证据表明维生素D可能对ASD的孤独症症状具有治疗益处。瑞典后来的一项基于人口登记的研究发现,维生素D缺乏与后代ASD伴有而不是不伴有智力障碍的风险有关。

3.铁缺乏:研究孤独症和缺铁之间可能存在关联的结果不一致。在CHARGE病例对照研究中,铁摄入量低的母亲患ASD的几率加倍,特别是在存在其他孤独症危险因素的情况下。然而,挪威出生队列研究未发现该结果。

4.锌和铜:一项研究胎儿和出生后金属失调是否会增加ASD风险,结果显示,ASD病例与其双胞胎对照在不一致发育期间的金属摄取存在显着差异,锌摄取减少与ASD严重程度和孤独症特征之间存在相关性。这项研究结果在来自美国和英国的一项后续研究中得到进一步证实。

毒物接触

1.空气污染

越来越多的研究证实空气污染物与ASD之间的关联,最近的系统综述和meta分析了23项与孤独症相关的研究,发现PM10、PM2.5暴露增加孤独症风险。

2.重金属

几种有毒金属在孤独症的病因学中存在风险,特别是汞和铅。最近一项系统评价和meta分析研究了有毒金属与孤独症之间的联系,发现48项相关的病例对照研究,ASD病例组头发锑浓度显着高于对照组,ASD病例组呈现较高水平的红细胞铅,以及较高的血铅水平;低收入但不是高收入国家的孤独症患者头发中的铅和汞浓度增加。环境空气中的重金属也被发现与ASD相关。

3.农药

一项由2014年进行的七项流行病学研究组成的综述指出:一些农药增加ASD风险,妊娠第1-7周以及产后4-12周暴露受影响最大。最近的一项病例对照研究发现怀孕期间接近有机磷酸盐,子代ASD风险增加60%;妊娠晚期有机磷酸盐暴露,孕中期暴露于农药毒死蜱时ASD风险更大。在受孕前或妊娠晚期暴露拟除虫菊酯类杀虫剂会增加ASD和发育迟缓的风险。

4.非持久性有机污染物

这些毒素主要包括邻苯二甲酸盐和双酚,主要用于塑料生产。它们可能参与致癌作用并对神经系统产生不利影响。一项队列研究和两项病例对照研究报告了邻苯二甲酸盐与孤独症之间的关联。关于双酚A,已发表的文献,主要以较小的病例对照研究为主,结果不一致。

5.持久性有机污染物

耐降解的有机化合物积聚在环境和食物链中,可能对人类健康产生负面影响,特别是通过食用动物脂肪和母乳。最近的一篇综述报道二氯二苯基三氯乙烷、多氯联苯和多溴联苯醚与孤独症和孤独症相关表型有关。两项研究调查了农药滴滴涕对人下丘脑的认知技能和基因表达有负面影响。多氯联苯损害认知能力,表现出与孤独症有关的各种智力、运动和语言造成负面影响。最近一项大型病例对照研究还发现,怀孕期间有机氯化合物与ASD有关。

社会心理因素

怀孕期间强烈的母体压力可能对孩子产生长期的生物和行为影响。婴儿期的极度剥夺,例如在孤儿院等教育和看顾水平较低的机构中经历的极端剥夺,可能对发育性精神病理学和身体发育产生不利影响。

保护因素

研究表明,接近分娩的产前维生素补充剂可能会降低患有孤独症的风险,有大量证据表明孕前和孕期叶酸补充有助于神经和神经行为发育,有助于社会、认知和语言功能。虽然叶酸通常被认为不能预防ASD,但它可以缓冲其他风险。怀孕期间补充益生菌是不是孤独症的保护因素尚未明确。