澳门新葡新京官方网站下载新型血液稀化剂减少出血风险 给急性卒中治疗带来希望

Acticor使用Catalent公司的GPEx技术在CHO细胞中生产ACT017,另一种更强效的口服抗血小板药物P2Y12受体抑制剂应运而生,辛伐他汀与依折麦布联合应用的临床研究辛伐他汀是他汀类的降血脂药物

一项小型的人体研究发现:一种具有崭新作用机制的实验性药物有可能减少出血风险。这种代号为ACT017的实验性新药为一种高亲和力人源化单克隆抗体片段,由法国初创公司ActicorBiotech开发。Acticor使用Catalent公司的GPEx技术在CHO细胞中生产ACT017。

我国每年约70万人死于冠心病,约占心血管死亡人数的五分之一。冠心病的主要死亡原因是以不稳定斑块破裂和血栓形成为主要病理基础的急性冠脉综合征,抗血小板治疗是ACS的核心治疗策略。近30年以来,抗血小板药物经历了不断探索研发、循证试验、临床实践和安全评估的历程。本文通过回顾30年抗血小板研发史及相关循证研究,从循证角度分析抗栓理念的变迁。

口服抗栓药应用的十大要点 辛伐他汀与依折麦布联合应用的临床研究
辛伐他汀与依折麦布联合应用的临床研究辛伐他汀是他汀类的降血脂药物,为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,能抑制内源性胆固醇的合成,用于控制血液中胆固醇的含量以及预防心血管

目前广泛使用的血液稀化剂如COX-1抑制剂阿司匹林和P2Y12拮抗剂类,如Plavix都有一个共同的问题,即通过减少血小板聚集奏效,与此同时,它们也大大增加了不受控制的出血的风险。另外,像凝血酶抑制剂达比加群;Xa因子抑制剂阿哌沙班、利伐沙班等新一代口服抗凝剂因为活性太强,专门开发了相应的解药以应对使用中可能出现的严重出血问题。

关键词一:有效抗栓

辛伐他汀是他汀类的降血脂药物,为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,能抑制内源性胆固醇的合成,用于控制血液中胆固醇的含量以及预防心血管疾病。依折麦布是选择性胆固醇吸收抑制剂,能选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白,有效减少肠道内胆固醇吸收,降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。

一项小型的人体研究发现:一种具有崭新作用机制的实验性药物有可能减少出血风险。这种代号为ACT017的实验性新药为一种高亲和力人源化单克隆抗体片段,由法国初创公司ActicorBiotech开发。Acticor使用Catalent公司的GPEx技术在CHO细胞中生产ACT017。

阿司匹林是首个被证实有抗血小板效应的药物,通过阻断血栓烷A2的形成而实现对血小板功能持续抑制。

依折麦布与他汀治疗的联合应用,与他汀剂量加倍或换用更强效的他汀相比,可提供更佳的LDL-C治疗达标率,且安全性和耐受性良好。对于单独应用他汀类药物胆固醇水平不能达标或不能耐受较大剂量他汀治疗的患者,联合应用他汀和依折麦布可被视为合理选择。

根据发表在美国心脏协会杂志所属的《动脉硬化,血栓形成和血管生物学》一篇研究报告,这项研究结果显示,在健康志愿者中,它可以抑制凝块形成而不会延长出血时间,这是一种表明出血风险增加的标志物。

但鉴于阿司匹林单一的抗血小板效应不足以使高危ACS患者获益,另一种更强效的口服抗血小板药物P2Y12受体抑制剂应运而生。P2Y12受体抑制剂的主要机制为干扰二磷酸腺苷介导的血小板活化,从而发挥抗血小板效应。

2010年发布的CTT荟萃分析共纳入26项样本量大于1000例的随机化临床试验(包括170000受试者),结果表明LDL-C每降低1mmol/L,可使主要血管事件(心肌梗死,血运重建以及缺血性卒中)发生率降低约20%。在IMPROVE-IT研究中,与辛伐他汀治疗组患者相比,辛伐他汀/依折麦布组患者LDL-C降低0.4mmol/L,这一差值正是研究设计所预期的。随访结束时,辛伐他汀/依折麦布组终点事件发生率较辛伐他汀组降低6.4%。本研究中LDL-C降幅与终点事件减少之间的量效关系符合CTT荟萃分析结果所见。因此,IMPROVE-IT研究再次证实,无论采用什么药物,只要能够安全有效的降低LDL-C水平,就可以产生相应的临床获益。结果显示,在辛伐他汀的基础上加用依折麦布能够中度降低心血管事件。

该研究的资深作者,Acticor公司顾问MartineJandrot-Perrus博士指出:显然需要有一种能够在不增加出血风险的情况下解决血小板聚集和凝块形成的新型抗血小板药物。这种治疗剂将大大改善和拓展我们目前用于治疗急性卒中的治疗方法。

1991年,首个P2Y12受体抑制剂噻氯匹定首先获得美国食品与药物管理局批准。然而,噻氯匹定因起效慢、骨髓抑制等不良事件发生率高,很快被1997年获批上市的P2Y12受体抑制剂氯吡格雷替代。

抗血栓形成药物包括抗血小板药物和抗凝药物,可用于多种心血管疾病的预防和治疗。3月11日,《柳叶刀》杂志发表的一篇文章回顾了常用抗栓药物的发展历程和药理特性。以下为抗栓药物药理学方面的十大要点。

抗血小板药通常用于帮助预防血栓的形成。血栓可导致心血管疾病,如中风。但该研究的作者表示,在缺血性卒中急性期使用这些流行药物与不可接受的出血有关。

氯吡格雷是迄今临床应用最广、时间最长和研究证据最多的P2Y12抑制剂。早在1996年,CAPRIE研究就在高危缺血事件[新发缺血性卒中、心肌梗死或有症状的周围血管病]患者中比较评估了氯吡格雷和阿司匹林疗效和安全性,证实氯吡格雷组缺血性卒中、MI或血管性死亡发生率显著低于阿司匹林组,胃肠道出血等AEs发生率也低于阿司匹林组。

1、抗血栓形成药物包括抗凝药和抗血小板药,常用于各种心血管疾病。在选择抗栓药时应该考虑其疗效/安全性比值。

关于ACT017,该药是针对称为血小板糖蛋白VI的新靶标的单克隆抗体片段。作者解释说:这种蛋白质对血栓形成至关重要,但不影响出血的调节,从而使ACT017成为安全抑制血小板凝块的理想靶点。在人体试验之前已经在表达人GPVI的转基因小鼠和灵长类动物中证实了ACT017活性。试验结果显示它抑制胶原诱导的血小板聚集,而不影响出血时间和血小板计数。在猴身上的研究显示,以80mg/kg的最高测试剂量给予ACT017时,没有副作用。使用8mg/kg剂量6小时静脉内输注诱导了血小板聚集的延长抑制。

其后,CURE研究证实,与阿司匹林单药治疗相比,阿司匹林基础上联合氯吡格雷双联抗血小板治疗显著降低ST段抬高型ACS患者心血管死亡、非致死性MI或卒中的主要复合终点事件发生率达20%,且患者致死性出血事件或出血性卒中发生率无显著差异。CURE研究标志着阿司匹林基础上联合P2Y12受体抑制剂氯吡格雷的DAPT时代到来。

2、口服抗血小板药的靶标为血小板的粘附、激活或聚集,以防止血栓的形成。阿司匹林小剂量应用可以选择性抑制环氧酶-1以发挥抗血小板效应,大剂量可以抑制COX-1和COX-2,还具有抗炎和镇痛作用。阿司匹林可导致血小板永久性和不可逆的失活。阿司匹林在通过胃肠道时可迅速被粘膜吸收,普通阿司匹林在30分钟达到血浆浓度峰值,肠溶阿司匹林在4小时达到峰值。由于这个原因,建议急性冠脉综合征患者嚼服普通阿司匹林150-325mg以加速疗效的产生。

在这项I期研究中,将36名年龄在22至65岁的健康成人参与者分成6组,各组接受不同剂量药物6小时静脉输注,范围在62.5mg至2000mg。每个给药队列还有两名接受安慰剂的志愿者。研究者报告说,该药在所有剂量下都具有良好的耐受性,没有严重的副作用,而其治疗效果随着使用的剂量增加而提升。

氯吡格雷的抗血小板获益确立后,抗血小板药物的研发并未停止。与氯吡格雷同属噻吩吡啶类的前体类P2Y12受体抑制剂普拉格雷,以及非前体类P2Y12受体抑制剂如替格瑞洛、坎格雷洛和依诺格雷等相继研发和获批问世,这些新型P2Y12受体抑制剂显示了更强的抗血小板效应。例如,替格瑞洛作为活性药物,能够直接、可逆地作用于P2Y12受体并抑制腺苷摄取,抗血小板作用强。然而,更强的抗栓效应能否带来更佳的获益/风险比尚需进一步研究验证。

3、P2Y12受体拮抗剂(如氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛)可提供额外的抗血小板效应,作用强于阿司匹林。氯吡格雷和普拉格雷均为前体,需要生物转化,从无活性物质转化为活性产物。负荷剂量的氯吡格雷可在2小时内发挥抗血小板作用,而负荷剂量的普拉格雷可在30分钟起效。这两种药物的消除时间均比较缓慢,为7-10天。普拉格雷禁用于既往有卒中或TIA病史的患者,不建议年龄>75岁的患者使用,因为会增加出血风险。

科学家一直在研究改善血液稀化剂安全性的不同新方法。研究人员介绍说:哈佛大学Wyss研究所的一个研究小组最近创造出了所谓的诱饵血小板,它们可以减少血小板结合,并且通过输注正常血小板可以很容易地逆转它们的抑制作用。我国国立台湾大学的科学家此前已经开发了一种基于蛇毒的疗法,该疗法也针对GPVI。

关键词二:中国证据

4、替格瑞洛通过独特的机制抑制P2Y12,与氯吡格雷或普拉格雷相比作用可更快消除。替格瑞洛负荷剂量为180mg,随后给予维持剂量90mg,每日2次。替格瑞洛可在用药30分钟内抑制40%的抗血小板,但在大多数ST段抬高型心肌梗死患者在服药后至少需要4小时才能达到有效抑制作用。应避免联合使用替格瑞洛和强有力的CYP3A4抑制剂或诱导剂、CYP3CA4底物(如辛伐他汀或洛伐他汀)和西柚汁。

Jandrot-Perrus及其同事们发现,基于ACT017的安全性,I期结果相当令人鼓舞。另一个令人感兴趣的发现是,该药对血小板的作用是迅速的,特异性的,并且在24小时内基本上是可逆的。

由于人种、医疗环境等的不同,中国本土的循证证据无疑对临床实践更具启示作用。与其他P2Y12受体抑制剂相比,氯吡格雷有最多的中国患者研究证据和使用经验。

5、Vorapaxar和Atopaxar是凝血酶受体拮抗剂,可抑制凝血酶诱导的血小板聚集。Vorapaxar已被FDA批准用于心梗或周围血管疾病患者,但不能用于既往有卒中、TIA或颅内出血的患者。

可以预言,ACT017将成为卒中治疗领域的一种新选择:它应能适用于所有患者,包括那些可接受溶栓治疗的患者和能从机械血栓清除术受益的患者。

笔者所在医院等开展的COMMIT-CCS2研究共纳入45852例发病24h内入院的MI患者,其中大部分为ST段抬高型心肌梗死。研究表明,与阿司匹林单药相比,氯吡格雷联合阿司匹林能够显著降低复合终点的相对风险9%和死亡风险7%,无论接受溶栓治疗与否均可获益,氯吡格雷组致死性出血、需输血的出血或颅内出血风险较阿司匹林单药无显著差异。

6、维生素K拮抗剂是常用的口服抗凝药。华法林可破坏维生素K依赖性凝血因子(II、VII、IX、X、蛋白C和S)的形成。华法林的半衰期为40小时,与临床效果延迟相关,因其通过维生素K抑制间接起效。通过输注维生素K或凝血因子可逆转华法林的作用。华法林的治疗窗较窄,有许多药物-药物和药物-食物相互作用,而且需要频发的血液检测。

去年10月,Acticor已在欧洲和亚洲募集了B系列1530万欧元。这笔资金将用于资助这个未来急性缺血性卒中首选的候选药物的II期研究。

另一项我国参与的CURRENT-OASIS7研究共纳入25086例计划接受早期有创治疗策略的ACS患者,证实PCI患者接受负荷600mg剂量后续用150mg剂量6天,继以75mg维持方案较标准剂量的氯吡格雷显著降低主要终点事件风险14%和确定的支架内血栓形成风险46%。与之相比,新型P2Y12受体抑制剂则需要更多的中国人群证据。

7、非维生素K类口服抗凝药又称新型口服抗凝药,包括直接凝血酶抑制剂达比加群和Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。这些药物起效迅速;均至少部分通过肾脏排泄,因此需要根据肾功能障碍的程度调整用药剂量。每种药物都有重要的药物-药物相互作用,包括P-糖蛋白底物(如,维拉帕米、决奈达隆和胺碘酮)。

关键词三:权衡风险

8、NOAC的用药剂量对于特定的适应证是单一的。对于静脉血栓栓塞的患者,起始治疗可以给予注射用肝素(-达比加群和依度沙班)和高剂量NOAC(-利伐沙班和阿哌沙班)。起始治疗之后,可以用NOAC的常规剂量(前文括号中指定的NOAC),但较低剂量的药物有时适用于二级预防阶段。

伴随抗血小板治疗理念和策略的进一步发展,精准抗血小板和个体化抗血小板时代已逐步到来。更高的抗血小板治疗标准,要求我们在临床实践中不仅要考虑药物的疗效,更应当权衡风险,获得更高的获益/风险比。

9、总体来说,所有四种NOAC均已被证明:在房颤患者的卒中预防试验中,与华法林相比能够降低颅内出血风险。但是,许多NOAC(达比加群、利伐沙班和依度沙班)在这些研究中被证明会增加胃肠道出血风险,这可能与活性NOAC药物的浓度不同相关。

权衡风险首先需平衡血管事件获益和出血事件风险。CAPRIE研究、CURE研究、CREDO研究和COMMIT-CCS2研究等大量随机对照试验证据均显示了氯吡格雷单药及阿司匹林基础上联合氯吡格雷DAPT具有较低的大出血、致死性出血和颅内出血风险。新型抗血小板药物为进一步增加抗血小板疗效带来希望,然而更高的出血风险和AEs发生率等安全性问题,需要我们进一步评价其获益。

10、不建议对NOAC进行常规监测。然而,必要时凝血酶原时间可用于Xa因子抑制剂的定性评估;活化部分凝血活酶时间可用于直接凝血酶抑制剂的监测。目前临床上还没有NOAC的直接解毒剂。(Geoffrey
D. Barnes, MD, FACC)

此外还需考虑联合抗血小板用药的安全性。WOEST研究证实,华法林联合氯吡格雷二联抗栓与华法林联合氯吡格雷、阿司匹林三联抗栓相比,总出血、多发性出血事件发生率和接受输血治疗率降低,同时不增加心血管事件风险。荟萃分析进一步显示,对于缺血性心脏病患者,氯吡格雷较安慰剂可有效降低卒中发生率,而其他P2Y12受体抑制剂在卒中预防方面与氯吡格雷相比并无显著增益[EurHeartJ2011;32(AbstractSuppl):555]。

基于更多的有效性和安全性证据、更高的获益/风险和更明确的中国应用证据,包括我国《2015STEMI诊断和治疗指南》在内的多项指南中氯吡格雷的证据级别均高于其他P2Y12抑制剂,显示了权衡获益/风险对于优化抗血小板治疗的重要意义。

小结

纵观30年的抗血小板药物研发历程,既是对抗血小板不断深入的探索和干预历程,也是心血管专业工作者对减少血栓事件风险,改善患者生存预后的不懈奋斗历程。严谨科学的循证研究和真实世界的临床实践奠定了抗血小板在冠心病治疗策略中的基石地位,也砥砺出了疗效显著、获益充分和安全耐受的抗血小板药物。

与此同时,抗栓理念也经历了由抗栓效应为主、到改善获益为重、再到安全性和耐受性为先的转变。基于循证,遵循指南,安全与疗效并重,选择平衡获益与风险、早期和持续获益、依从性和联合用药更优的抗血小板方案,是切实改善ACS患者预后,实现质量抗栓的有效途径。