逆鳞——抗鳞癌药物治疗方案简述

当年仅42岁的张军因为长期咀嚼槟榔而患上口腔癌,标准的卡铂/紫杉醇的化疗方案研究中,在Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌的II期临床试验结果显示序贯免疫治疗有改善总生存期的趋势

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《没有人是一座孤岛》的作者,英国著名诗人约翰多恩想用上面这句话告诉世人:恶魔在张开血盆大口之前,往往表现的纯良无害。

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由于肿瘤免疫原性弱以及抗原呈递中存在多个环节缺陷,使得肿瘤逃避机体免疫系统的监视与杀伤,NSCLC更曾一度被认为是无免疫活性的肿瘤。近年来,随着免疫检查点(checkpoint)的发现,针对免疫检查点的单克隆抗体相继问世,肿瘤的免疫治疗取得突破性进展。目前,靶向CTLA-4、PD-1/PD-L1的单克隆抗体获得确切疗效,免疫疗法在肿瘤的综合治疗中占有重要地位。

当年仅42岁的张军因为长期咀嚼槟榔而患上口腔癌,不得不切去部分软腭和三分之二舌头的时候,他才第一次看清了槟榔的血盆大口。

夫龙之为虫也,柔可狎而骑也;然其喉下有逆鳞径尺,若人有婴之者,则必杀之。——《韩非子·说难》

1.CTLA-4单克隆抗体

在此之前他并不知道,2003年时,国际癌症研究中心就已经将槟榔列为一级致癌物。在张军的印象里槟榔犹如神丹,槟榔加烟,法力无边、槟榔在口,精神抖擞,使清醒的人沉醉,让醉酒的人清醒。

肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,按组织病理学可以分为小细胞肺癌(small
cell lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung
cancer,NSCLC)。非小细胞肺癌主要又分为鳞癌、腺癌和大细胞癌。由于目前针对鳞癌的靶向药物非常缺乏,药物能够提高的总生存期也很有限,鳞癌大概是几种肺癌类型中最难啃的一块骨头。本文就要介绍一下,目前为止,针对鳞癌在临床试验中呈现出阳性结果的通用药物治疗方案;并对这些药物的作用机理作以简要阐释。

细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)表达于活化的CD4+和CD8+T细胞。T细胞被激活成为效应细胞的早期,T细胞表面诱导表达的CTLA-4可绑定于抗原提呈细胞(APC)上的共刺激分子,传递负信号,阻止T细胞被进一步活化,进而通过凋亡途径清除这些T细胞。发展抗CTLA-4单克隆抗体用于肿瘤的免疫治疗,是目前肿瘤靶向免疫治疗的热点。目前针对该途径的抗体有两种:Ipilimumab和Tremelimumab。

因为槟榔的诱惑而陷入深渊的人并不止张军一个。湘雅医院口腔颌面外科曾经发布过一个数据,在当时一个病区45位口腔癌患者中,就有44人长期、大量咀嚼槟榔。

一线治疗仍然是以铂类为基础的二联标准化疗

Ipilimumab作为CTLA-4的人单克隆抗体,通过作用于APC与T细胞的活化途径而间接活化抗肿瘤免疫反应,达到清除癌细胞的目的。2011年Ipilimumab被FDA作为首个治疗恶性黑色素瘤的免疫药物批准上市。

现在我们知道,嚼槟榔和吸烟都是口腔癌的重要、独立危险因素。而令人谈之色变的口腔癌也只是复杂的头颈癌的一种。

肺癌的一线治疗向来遵循一条简单粗暴的原则:有突变的患者吃靶向药,没有突变的患者选择标准化疗。然而在鳞癌治疗上,针对EGFR、ALK突变的酪氨酸激酶抑制剂药效极其差强人意,因此一线治疗仍然是以铂类为基础的二联标准化疗。

近些年,Ipilimumab治疗NSCLC的II/III期临床试验迅速开展。在NSCLC的临床试验中,Ipilimumab与化疗药物配对使用,特别是紫杉醇/卡铂。目前化疗-免疫方法已用于NSCLC试验,紫杉醇/卡铂方案广泛用于NSCLC一线治疗,毒副反应可很好地耐受。此外,细胞与动物实验均支持Ipilimumab联合化疗治疗肺癌。进一步研究显示,尽管无明显统计学差异,序贯应用Ipilimumab更利于达到临床效果,其中肺鳞癌患者优于非鳞癌患者,支持进一步开展后续研究。Ipilimumab除了在鳞癌治疗的疗效令人鼓舞外,在广泛期小细胞肺癌领域也有不错的疗效,在Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌的II期临床试验结果显示序贯免疫治疗有改善总生存期的趋势,有待进一步III期临床试验验证。

头颈癌是世界第八大癌症。据估计,2018年全球头颈癌新发病例有70.6万[1]。

以往的临床研究证明,顺铂/紫杉醇、顺铂/吉西他滨、顺铂/多西他赛、卡铂/紫杉醇,这四种标准方案治疗鳞癌的疗效基本没有差别。2008年发表在JCO上的一项研究表明,在非鳞癌中更适合使用顺铂/培美曲塞,而鳞癌则适合顺铂/吉西他滨。2012年,在卡铂/白蛋白紫杉醇
vs
标准的卡铂/紫杉醇的化疗方案研究中,尽管鳞癌对白蛋白紫杉醇有较高的响应率(41%
vs
24%),不过这个响应率并没有进一步转化为生存率的差别。综上可见,近十余年来,在晚期鳞癌的细胞毒类药物治疗上,基本没有特别大的突破。

另一方面,两项Tremelimumab与铂类药物联合化疗在NSCLC一线治疗中的疗效和安全性的III期临床试验均正在进行中,如果这两项试验能够达到研究的主要重点,必将给EGFR和ALK野生型的NSCLC患者带来新的治疗模式,期待这些研究能给我们带来好消息。

从癌细胞起源上说,超过95%的头颈癌是鳞状细胞癌,其余的则是未分化癌、腺癌、涎腺癌等。而按照发病部位,头颈癌具体可分为口腔癌、口咽癌、喉癌、下咽癌等[2]。

顺铂和吉西他滨是两种典型的细胞毒类药物(cytotoxic
agents),也就是通常所说的狭义的“化疗药物”。顺铂(Cisplatin)是第一个用于癌症治疗的铂类化合物,是属于直接破坏DNA结构的药物。顺铂的顺式构象使得DNA链上邻近的鸟嘌呤残基形成交叉联结,从而干扰癌细胞的DNA复制。

2.PD-1/PD-L1单克隆抗体

在中国,每年约有7.5万中国人患上头颈癌,其中口腔、唇部及咽部癌症新发病例约有4.8万,喉癌约2.6万[4];目前,我国共有头颈癌患者17.6万[5]。

吉西他滨(Gemcitabine)又名双氟脱氧胞苷,是一种氟化的胞苷类似物,因此属于抗代谢物(antimetabolites)。吉西他滨的二磷酸形式抑制核糖核苷酸还原酶,也就抑制了核苷酸的合成,从而干扰癌细胞的DNA合成与复制。

2.1抗PD-1抗体

头颈鳞癌发病率虽不及肺癌、肠癌、胃癌等广为人知的恶性肿瘤发病率高,但也极大地影响着人们的健康。

另外值得一提的是,2015年11月FDA批准了一种新的一线治疗联合方案,即在顺铂/吉西他滨的基础之上,加入Necitumumab。Necitumumab是一个对非鳞癌患者无效的靶向表皮生长因子受体的单克隆抗体。该药的临床研究入组的是IV期肺鳞癌患者,不要求检测EGFR是否阳性,最终结果是总生存期提高了1.6个月,可见效果依然比较有限。与Necitumumab相似,另一个EGFR抑制剂西妥昔单抗(Cetuximab)在一项临床研究中也表现出了延长鳞癌患者总生存期的作用,不过其作用只体现在EGFR阳性亚组的患者中,该药物的疗效还需要更多的研究来确认。

澳门新葡新京赌城免费试玩 ,PD-1表面受体蛋白由PDCD1基因编码,具有与CTLA-4相似的结构,但二者生物学功能及特异性不同,PD-1会抑制活化的T细胞的免疫应答。PD-1的配体PD-L1与PD-L2主要表达与肿瘤微环境中,长时间地暴露于抗原并介导T细胞的抑制作用。

头颈癌的致癌因素非常复杂。

简单来说,某些癌细胞的增殖需要表皮生长因子的参与刺激,Necitumumab与西妥昔单抗的作用原理都是与表皮生长因子受体的配体结合域结合,阻止表皮生长因子受体的激活,从而抑制癌细胞的生长与增殖。

Nivolumab是第一个被证实对NSCLC患者治疗有效的PD-1抗体。I期临床提示抗PD-1抗体安全性良好,复治晚期NSCLC患者总生存期获益明显。基于II/III期临床试验不管PD-L1是否表达,均能观察到总生存期受益的结果,2015年FDA批准了Nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性肺鳞癌,Nivolumab已经成为肺鳞癌治疗的新选择。

人乳头瘤病毒和口腔癌有复杂的关系,大约有20%的头颈鳞癌患者感染了HPV[2]。除此之外,一些基因突变也与头颈鳞癌有关,比如p53、Rb等[2];在癌症发生早期,表皮生长因子受体的表达增加,EGFR的过度表达是头颈鳞癌的不利预后因素[6]。

免疫检验点药物是二线治疗的标准方案

随着免疫靶向药物研究的不断进展,人们尝试将不同的免疫检测点抑制剂联合应用以期获得更好的疗效。在临床研究中,多个免疫检测点用PD-1和CTLA-4抗体组合运行可增加T细胞反应性,Nivolumab和Ipilimumab联用的方法已经获得晚期黑色素瘤患者I期研究结果支持。研究表明,无论Nivolumab单药还是联合Ipilimumab应用均在复制小细胞肺癌中有治疗活性,可有持续缓解的效果,毒性谱与既往在其他癌肿研究中观察的结果相似,值得今后继续开展更为深入的研究,期待随后的研究能提供更多的数据以供参考。

不过,如果要揪出头颈癌的罪魁祸首,那一定是嚼槟榔、吸烟、饮酒这三大恶习。并且,还有研究显示,吸烟与饮酒还有1+1>2的协同致癌作用[2]。

这里的免疫检验点药物指的就是近年来大名鼎鼎的PD-1/PD-L1抑制剂纳武单抗(Nivolumab,商品名Opdivo)和派姆单抗(Pembrolizumab,商品名Keytruda)。Nivolumab倾向用于非PD-L1选择性的患者;Pembrolizumab倾向用于PD-L1高表达的患者。临床研究表明,一线治疗失败的晚期肺鳞癌患者给予Nivolumab单药治疗,相比于多西他赛,Nivolumab能够提高总生存期3.2个月(9.2m
vs
6.0m)。研究者还比较了PD-L1表达情况是否能够影响药物的反应率:结果显示,随着PD-L1表达率的提高,患者能够从Nivolumab的治疗中获益越大,不过即便PD-L1表达<1%的患者也能够从Nivolumab的治疗中获益。FDA依据这个研究批准其用于非PD-L1选择性的肺鳞癌患者。

Pembrolizumab是一种强效、高选择性抗PD-1人源单克隆抗体,直接阻滞PD-1与其配体的相互作用,消除T细胞活化的抑制,产生抗癌的效果。对经治疗的NSCLC患者,Pembrolizumab具有长效抗肿瘤活性。临床试验结果表明Pembrolizumab具有较强的抗肿瘤效果,且耐受性良好。FDA已授予Pembrolizumab治疗晚期NSCLC的突破性药物资格,并加速批准Pembrolizumab治疗含铂化疗、EGFR、ALK阳性患者经靶向治疗后疾病进展的晚期NSCLC。目前Pembrolizumab用于广泛期SCLC治疗的II期及Pembrolizumab+同步化疗的I期研究均正在研究中,结果令人期待。

一个最典型的因吸烟患头颈癌的病例,就是伟大的精神分析之父弗洛伊德。这位大师一天能抽20根雪茄,结果就是,他生命最后的16年,都花在和口腔鳞癌的惨烈斗争上[7,8]。

Pembrolizumab的临床结果是,NSCLC患者对该药的总反应率为23.5%,其中肺鳞癌患者的总反应率为26.3%。不过,在PD-L1表达率大于50%的强阳性肺鳞癌患者中,该药反应率可以达到50.0%,这部分强阳性的患者占全部肺鳞癌患者的25.2%。Pembrolizumab与化疗相比又如何呢?在NSCLC患者的二线治疗中,Pembrolizumab都优于多西他赛。FDA依据这个研究批准Pembrolizumab用于PD-L1高表达的患者。

2.2抗PD-L1抗体

为了治疗口腔癌,弗洛伊德做了30多次手术,造成了严重的面部畸形!为了维持形象,他只能整日佩戴假体。最终,口腔癌带来的极致的痛苦还是打倒了弗洛伊德。他选择逃离这一切,于是就用200毫克吗啡,以安乐死的方式结束了这场毫无胜算的战斗。

癌症的免疫疗法是当前的研究热门,也堪称癌症治疗史上的一次革命。它包含免疫检验点抑制剂(如PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体)和T细胞过继疗法(如CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL)等一系列不同的治疗策略。PD-1全称程序性死亡受体1
(programmed death
1),是一种重要的免疫抑制分子,为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点,相应的抗体可以起到相同的作用。肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1,当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后,可以传导抑制性信号,T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体,阻止PD-1和PD-L1的识别过程,部分恢复T细胞功能,从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。

PD-L1是一种免疫抑制剂,在人肿瘤组织中广泛表达,但在正常组织中不表达。PD-L1是PD-1两种受体中的一种,体外研究表明,活化T细胞的PD-1与PD-L1之间的相互作用导致细胞程序性死亡。临床研究表明,PD-L1表达与不良预后(或)疾病进展相关。但是抗PD-L1抗体的应用多处于研究中,我们期待能有阳性的结果,能够证明抗PD-L1抗体有优于单纯化疗的疗效和安全性,也希望能有化疗、免疫联合治疗的好消息传来。

头颈癌的残酷可见一斑。

二线治疗的另外一个可选方案是多西他赛联合雷莫芦单抗

近年来,免疫治疗在肺癌发展迅速,已有许多临床试验正在进行中。免疫药物联合其他靶向药物及抗血管生成药物治疗肿瘤的研究正在开展,预测免疫治疗疗效的分子标志物也在探索中,虽然仍有许多问题有待进一步解决,但我们相信免疫治疗在肿瘤领域的良好前景。

不久前巴黎圣母院发生大火,又一次让人们想起了雨果笔下的敲钟人卡西莫多。卡西莫多因为面容特殊而终生过着隐形的生活。

雷莫芦单抗(Ramucirumab)是血管内皮生长因子受体2
靶向的抗体药物,在胃癌、结直肠癌治疗中有一席之地。一项临床研究比较进展期肺癌的二线治疗,在多西他赛单药化疗的基础上增加Ramucirumab能够进一步提高生存期1.4个月。这是迄今为止第一个在进展期鳞癌治疗中显示出优势的血管靶向药物,虽然这个优势缺乏惊喜,但也不失为二线治疗的一种选择方式。

在现实中,很大一部分头颈癌患者也有着卡西莫多一般的恐惧。

实体瘤的生长一定需要新生血管来运输养料,那么就要借助一类叫做血管内皮生长因子的分子。抗血管新生的药物就是专门阻断这一路径,从而抑制肿瘤的发展,缩小肿瘤的体积。再说一下多西他赛(Docetaxel)。多西他赛与紫杉醇(Paclitaxel)类似,属于微管抑制剂(microtubule
inhibitors),也是一类经典的化疗药物。它们的作用原理是与β-微管蛋白亚单位结合,促进微管聚合并抑制其解聚。聚合状态下微管的稳定作用可以阻止细胞的有丝分裂,并最终导致细胞凋亡。

手术治疗是早期头颈癌患者的重要治疗方式,由于头颈癌发生的部位都承担着极为重要的功能,且大多为单一器官无可取代,手术切除往往导致严重的功能受损与生活障碍,需要患者付出极大的代价,例如言语障碍、语言功能丧失、吞咽困难、咀嚼功能受损等等。严重影响患者的生活质量。

阿法替尼:略有优势

功能受损之外,头颈部的手术有时会导致患者容貌受损,例如面部畸形、造瘘口等。这些容貌改变常常使患者治疗后回归社会困难,无法拥有正常的社交生活。

2016年4月,EMA和FDA双双批准阿法替尼用于治疗晚期肺鳞癌。主要依据是2015年发表的一项临床研究:针对IIIB/IV期鳞癌患者标准一线治疗失败后的二线治疗方案,头对头比较阿法替尼和厄洛替尼(Erlotinib)的效果。结果显示,从疾病控制率上阿法替尼优于厄洛替尼(50.5%
vs 39.5%),但二者的客观反应率都不算高(5.5% vs
2.8%)。从生存期来看,阿法替尼优于厄洛替尼0.7个月(2.6m vs
1.9m),中位总生存期上阿法替尼也仅有1.1个月的优势(7.9m vs 6.8m)。

虽然随着医学技术的进步、手术方式的改进以及整形技术的发展,术后重建越来越好;但是对于绝大部分患者来说,手术造成的容貌受损仍然不可逆转。真真是治得了病治不了命。

阿法替尼与其前辈吉非替尼和厄洛替尼相似,属于小分子口服TKI,共同的作用机制是抑制EGFR信号通路。与吉非替尼和厄洛替尼不同的是,阿法替尼对EGFR和HER2具有非可逆性双重抑制作用,甚至具备应用于既往EGFR抑制剂治疗失败后的NSCLC的可能性。

除了手术之外,放疗也是一种重要的治疗选择。两种治疗方式在改善患者生存方面是类似的[9],治愈率都在60%-90%之间。而治疗方式的选择主要取决于肿瘤的部位和肿瘤分期[10]。

综上可见,肺鳞癌的治疗仍然需要等待发现更多的新靶向,这也将会是未来几年新药成果产出较多的一片领域。批其逆鳞,任重道远啊!’

但是放疗也存在一系列的副反应,短期副反应包括放射性皮炎、反射性食管炎等,这会导致患者疼痛、进食困难;而长期副作用则包括唾液腺功能丧失、咬肌挛缩、甲状腺功能丧失等,这可导致患者口腔舌燥、张口困难、甲状腺机能减退等。

总而言之,放疗对患者生活质量的影响也是显而易见的。

糟糕的是,即使遭受了手术和放疗的痛苦,也不过只有40%-50%的头颈鳞癌患者能活过5年[2]。

更糟糕的是,超过50%的头颈鳞癌患者在确诊时已是癌症局部晚期了[11],这些患者需要采取系统治疗。这时,就要根据患者的身体状况,综合采取手术、化疗、放疗、靶向治疗等治疗方式。

然而,不论是经受了手术的毁容还是放疗的机能损害,亦或是化疗的副作用,许多头颈鳞癌患者仍要面对一个残酷的事实癌症的转移或复发。

约有20%-30%的患者,其癌症会发生远处转移[10],超过50%的局部晚期患者,其癌症会在3年内复发[12]。而一旦癌症复发或转移,就意味着命不久矣:铂类化疗后6个月内发生疾病进展的患者,其中位生存期不超过6个月[12]。

更可悲的是,上面提到的几种治疗方式,都不能延长这些患者的生存期。

万物之中,希望最美。

对于转移和复发的头颈癌患者来说,虽然现实很残酷,但仍然有新的疗法在涌现。

2016年美国FDA批准了Nivolumab和Pembrolizumab用于治疗在接受铂类化疗期间或铂类化疗后疾病进展的复发性或转移性头颈鳞患者[9]。这给头颈癌患者带来了一线希望。

根据相应临床试验结果[12,13],2017年美国NCCN指南将Nivolumab列为1级推荐,并将Pembrolizumab列为了2A级推荐[9]。

在《中国临床肿瘤学会(CSCO)头颈部肿瘤诊疗指南(2018.V1)》中,亦提及对于一线铂类药物治疗失败的患者,二线参加包含抗PD-1/PD-L1单抗的临床试验也是一种合理的选择。

好消息是,根据国家药监局药品评审中心网页显示,PD-1免疫检查点抑制剂治疗复发性或转移性头颈鳞癌适应症的上市申请及审批已在进行中,相信过不了多久,国内这一类癌症患者也能用上这种救命药。