中南大学湘雅三医院异种胰岛移植治疗糖尿病临床研究获重大突破

大部分国际胰岛移植中心的胰岛移植术后5年无需使用额外胰岛素的病人已超过50%,湘雅三医院的异种胰岛移植临床研究结果已非常接近人同种异体胰岛移植临床疗效,主持培育医用供体猪的中国科学家、中南大学湘雅三医院教授王维领军的科研团队将进行第五例移植手术

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目前中国的糖尿病患者数量已居世界第一。糖尿病患者由于胰岛细胞大量破坏,导致胰岛素分泌严重缺乏,引起1型糖尿病;或由于胰岛素抵抗和细胞分泌缺陷,引起2型糖尿病。

4月15日,湖南省卫计委组织由国内外相关领域知名专家组成的专家组,对中南大学湘雅三医院王维教授和莫朝辉教授领军的团队开展的新生猪胰岛移植治疗Ⅰ型糖尿病小样本临床研究进行中期评审。专家组认为:新生猪胰岛移植治疗Ⅰ型糖尿病临床小样本研究项目临床研究过程严谨,中期结果可靠,异种胰岛移植临床研究结果已非常接近人同种异体胰岛移植临床疗效,并证实了猪异种胰岛移植的生物安全性,项目研究结果达到国际领先水平。

2016年8月2日,中国第四例猪胰岛移植治疗糖尿病手术,在湖南长沙完成。今年9月,主持培育医用供体猪的中国科学家、中南大学湘雅三医院教授王维领军的科研团队将进行第五例移植手术。

虽然采用胰岛素强化治疗方案或使用胰岛素泵,在一定程度上有助于稳定血糖,但对于部分中、晚期糖尿病病人,特别是已发展到脆性糖尿病阶段的病人,这些干预手段效果有限,不能有效阻止并发症的发生、发展。寻找新的治疗手段是当前糖尿病治疗的前沿课题,其中胰岛移植一直被寄予厚望。

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8月24日,“中美澳国际异种移植现状与展望研讨会”暨“湖南赛诺生物科技研究中心-湖南省异种移植工程技术中心第一次学术报告会”在湖南长沙召开。王维教授在会议上透露了上述信息。

胰岛移植疗效在逐渐提升

世卫组织为了保证异种移植的生物绝对安全,对移植供体猪的生物安全要求做出了非常严格的规定,经过极高标准的硬件设施和技术能力培养出来的无指定病原体(DPF)供体猪被称为“五星级猪”。要培育出这种高标准的猪,必须要具有标准极高的硬件设施和技术能力,技术难度极高,还需要大量投资。鉴于目前同体胰岛移植,也就是移植人体胰岛,面临着巨大的供体缺口,湘雅三医院联合湖南赛诺生物科技股份有限公司创办了异种植供体猪培育中心,组织王维教授牵头的科研团队探求培养供体猪的技术。经过3年的努力,第一批符合世界卫组织标准的供体猪达到临床标准。

猪是目前发现最适合为异种移植提供器官的物种,它的器官功能结构与人体几乎完全一致。“五星级猪”是指符合联合国世界卫生组织标准的无指定病原体(DPF)供体猪。

根据2012年国际联合胰岛移植注册中心提供的数据,1999年至2010年共尝试过677例胰岛移植手术。胰岛移植3年后,脱离胰岛素的比例由早期的27%,提高到中期的37%和近期的44%。术后这些患者C肽及糖化血红蛋白等指标明显改善,低血糖发生率显著降低,不良事件发生率减少。

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湖南的异种移植科研团队,由中南大学湘雅三医院与赛诺生物联合组建,已经培育出符合WHO生物安全性标准及适于胰岛移植的供体猪近交系,并建立起了一个中型临床级DPF供体猪培育中心。其所培育的DPF供体猪已通过国内权威检测机构——中国食品药品检定研究院的检测,成为国内第一个DPF级供体猪品系。

从1966年Kcl等第一次进行胰腺全器官移植,到后来的动物实验、临床尝试,在胰岛分离技术、免疫调节技术的推动下,胰岛移植一直在不断进步。2005年,美国糖尿病年会公布的国际多个中心胰岛移植研究报道表明,采用Edmonton方案进行的胰岛移植,术后3年内脱离外源性胰岛素者达53%。2014年,大部分国际胰岛移植中心的胰岛移植术后5年无需使用额外胰岛素的病人已超过50%,部分中心达到60%以上。

为了更好地达到移植效果,在培养“五星级猪”的同时,王维教授的团队联合澳大利亚悉尼大学创造了国际上最先进的诱导免疫耐受新技术,可以成功地减少体内细胞对移植细胞的排斥。其技术核心是“调教”人体的T细胞。T细胞是“哨兵”细胞,发现外来细胞便发出警报,动员体内的排斥系统对外来细胞进行攻击。王维教授团队及澳大利亚悉尼大学易受南教授经过多年合作研究,摸索出一套技术——让人体调节T细胞认识移植到患者的猪胰岛是“友”不是“敌”,不排斥移植物。该技术不损害病人的免疫系统,对其他病原微生物发生攻击,大大减少了免疫抑制剂的使用,并且降低了由于免疫抑制剂使用带来的副作用,改善了移植后效果。

2013年7月至2016年2月,王维教授团队成功将“五星级猪”的胰岛移植到3位Ⅰ型糖尿病患者身上。1位移植病人胰岛素减量80.5%,糖化血红蛋白已经完全恢复正常;其余2位移植病人胰岛素减量分别达到57%和56%,糖化血红蛋白也有下降。3例临床异种胰岛移植实验结果,远远超过了同期国际异种胰岛移植研究领域的结果。

虽然国内胰岛移植开展一直紧跟国际步伐,但因技术难度大、设备与分离室建设昂贵、团队培养周期长等诸多因素,发展道路充满曲折。早在1982年,上海市第一人民医院就率先开展人胚胎胰岛组织移植。此后谭建明、谢平、娄晋宁、刘永锋、王树森、殷浩等多个团队尝试,部分团队短期疗效已达到欧美先后移植中心的水平。

2013年7月至2016年2月,中南大学湘雅三医院细胞移植与基因治疗研究中心,采有诱导免疫耐受新技术,先后为3位Ⅰ型糖尿病病人移植“五星级猪”胰岛进行糖尿病治疗。1位移植病人胰岛素减量80.5%,血红蛋白已经完全恢复正常;其余2位移植病人情况胰岛素减量分别达到57%和56%,糖化血红蛋白也有下降。2015年在墨尔本召开的由世界移植协会牵头举办的胰腺-异种-细胞联合移植大会上,国际上另一个批准进行猪胰岛移植治疗糖尿病的国家——日本最新报道临床实验结果显示,日本的研究方案移植病人胰岛素减量仅约20%,病人术后一年糖化血红蛋白与术前相比基本维持不变,仍然高于正常值。用国际通用的胰岛移植物估算功能函数(TEF)评估胰岛细胞移植后的疗效(高于0.1分为有效),日本的移植病人估算功能函数平均评分为0.17。而湘雅三医院的这三例胰岛移植病人的移植估算功能函数平均评分为0.777,疗效明显超过日本同行的疗效,最近治疗的1例病人达到了0.99。湘雅三医院的异种胰岛移植临床研究结果已非常接近人同种异体胰岛移植临床疗效,并证实了猪异种胰岛移植的生物安全性,为解决移植供体短缺开辟了广阔的道路。

今年4月,湖南省卫生计生委组织国内器官移植领域专家对异种胰岛移植治疗糖尿病的前期结果进行了评审。专家组一致认为:新生猪胰岛移植治疗Ⅰ型糖尿病临床小样本研究项目进展顺利,临床研究过程严谨,中期结果可靠,异种胰岛移植临床研究结果已非常接近人同种异体胰岛移植临床疗效,并证实了猪异种胰岛移植的生物安全性,项目研究结果达到国际领先水平,同意继续扩大样本进行下阶段研究,并将合并有胰岛功能衰竭的Ⅱ型糖尿病纳入异种新生猪胰岛移植临床研究范围。

尽管胰岛移植对于糖尿病具有较好的疗效,但如今它并没有想象中那样普及,主要是因为仍有较多制约因素,使其面临诸多挑战。这些也是我国同行未来需要解决的。

在媒体集中采访会上,湘雅三医院副院长朱晒红宣读了专家评审结果,湘雅三医院王维教授、莫朝晖教授,澳大利亚悉尼大学威斯敏医院肾病与移植中心高级研究员、异种胰岛移植实验室主任易受南教授回答了记者提问。湘雅三医院党委书记罗爱静主持会议,湘雅三医院党委副书记吴希林,湖南赛诺生物科技股份有限公司总经理唐立明参加会议。

当天,来自国内外的异种移植专家齐聚长沙,就异种移植技术的现状与未来进行了深入研讨。

难题1可用供体器官严重短缺

来源:中国新闻网

供体器官短缺是全世界移植领域的共同难题,它同样也严重制约了胰岛移植的开展。随着分离技术不断改进,Edmonton方案推广以来,从一个移植受者需接受2个~3个供体的胰腺,到目前使用单个胰腺已能成功移植。日本京都大学甚至报道了1例活体供胰的报道。但胰腺供体短缺的形势仍很严峻。

胰腺含有大量外分泌腺细胞,其对于冷缺血的耐受较差。通常超过8小时冷缺血的供体就不能用于分离。同时对供体的胰岛功能要求也很高。供体C肽、糖化血红蛋白必须正常。美国每年大约有8000例器官捐献,但仅有不足三成的胰腺器官用于移植。国内情况更差,根据笔者所知,目前华东地区仅有<30%的供体胰腺达到移植要求。

其他地区的捐献供体,因无法满足冷缺血时间要求,不能使用。因此,在稳步推进脑死亡捐献、保证供体来源的同时,增加分离实验室筹建,建立胰腺和胰岛细胞冻存体系,提高胰腺器官利用率,显得非常重要。